Pembrolizumab z radioterapią lub bez u pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem gruczołowo-torbielowatym

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka gruczołowo-torbielowatego z objawami nawrotu lub przerzutów choroby, które nie nadają się do potencjalnie wyleczalnej operacji lub radioterapii.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej dwie mierzalne zmiany RECIST v1.1 niezwiązane z OUN. W przypadku co najmniej jednej z tych zmian należy wskazać napromieniowanie paliatywne, a zmiana ta musi być kandydatem do napromieniania w dawce 30 Gy promieniowania na 5 frakcji, zgodnie z oceną radiologa onkologa. Zostanie zebrana dokumentacja objętości i linii izodoz receptowych. Ponowne napromienianie wcześniej leczonej zmiany nie jest dozwolone. Jedna zmiana musi znajdować się w miejscu, w którym nie zostanie włączona do pól promieniowania, aby można było ocenić odpowiedź ogólnoustrojową. Jednak zdecydowanie odradza się włączanie pacjentów z więcej niż 10 mierzalnymi zmianami, a wszyscy pacjenci muszą mieć oczekiwaną długość życia > 6 miesięcy.
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na poddanie się biopsji badawczej, jeśli guz jest bezpiecznie dostępny, na początku badania i po 2 cyklach pembrolizumabu. Uczestnicy mogą zostać zwolnieni, jeśli w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania pobrano archiwalną tkankę nowotworową, którą główny badacz uzna za odpowiednią/wystarczającą do analizy według niniejszego protokołu. Aby zachować spójność między kohortami, preferowana jest biopsja zmiany poza potencjalnym polem radioterapii.
• Uczestnicy muszą mieć archiwalną tkankę z guza pierwotnego lub przerzutów dostępną do badań korelacyjnych. Dopuszczalny jest blok parafinowy lub dwadzieścia niebarwionych szkiełek. Jeśli dwadzieścia slajdów nie jest dostępnych, po omówieniu z głównym badaczem może być do zaakceptowania mniejsza ilość.
• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa: co najmniej 2 tygodnie muszą upłynąć od zakończenia wcześniejszej chemioterapii, środków biologicznych (4 tygodnie w przypadku schematów zawierających przeciwnowotworowe przeciwciała monoklonalne) lub jakiegokolwiek badanego produktu leczniczego, z odpowiednim powrotem toksyczności związanej z leczeniem do wersji NCI CTCAE Stopień 4,0 ≤1 (lub tolerowany stopień 2) lub powrót do wartości wyjściowych (z wyjątkiem łysienia lub neuropatii). Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych terapii nawracającego/przerzutowego ACC, z wyjątkiem wcześniejszego leczenia inhibitorami szlaku PD-1.
• Wcześniejsza radioterapia: Od wcześniejszej radioterapii muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie. Wcześniejsze miejsce radioterapii musi być udokumentowane, ponieważ w niniejszym protokole nie jest dozwolone ponowne napromienianie tego samego miejsca.
• Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w Skali Wydolności ECOG (patrz Załącznik A).
• Uczestnicy muszą posiadać dokumentację dotyczącą nowej lub postępującej zmiany w obrazowym badaniu radiologicznym przeprowadzonym w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania (postęp choroby w dowolnym okresie jest dozwolony) i/lub nowych/pogorszających się objawów związanych z chorobą w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Ocena ta jest przeprowadzana przez prowadzącego badanie. Dowód progresji według kryteriów RECIST nie jest wymagany.
• Wykazać odpowiednią czynność narządów, jak określono w Tabeli 1, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.

Tabela 1 Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów Wartość laboratoryjna systemu

• Hematologiczne

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml
  • Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny)
• Nerkowy
• Stężenie kreatyniny w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB ≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce

• Wątrobiany

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
  • Albumina >2,5 mg/dl

• Koagulacja

  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT)
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie zakres terapeutyczny zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.
• Wyjściowe pomiary guza muszą być udokumentowane z testów w ciągu 28 dni od włączenia do badania. Inne testy nielaboratoryjne należy wykonać w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w punkcie 5.6, przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania pembrolizumabu. Antykoncepcja jest wymagana od pierwszej dawki badanego leku do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.
• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.

Kryteria wyłączenia:

• Choroba przerzutowa atakująca rdzeń kręgowy lub zagrażająca uciskiem rdzenia kręgowego. Kwalifikują się pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu ucisku na rdzeń chirurgiczny lub radioterapię z klinicznymi lub radiograficznymi dowodami odpowiedzi lub stabilności.
• Chirurgiczne zespolenie zmiany kostnej przeznaczonej do napromieniania jest wymagane i wskazane w celu zapewnienia stabilności mechanicznej.
• Uczestnik ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów w celu w celu leczenia obrzęku wywołanego przerzutami do mózgu przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, który jest wykluczony niezależnie od stabilności klinicznej, ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub PD-L1
• Jednoczesne podawanie innych terapii swoistych dla raka lub środków eksperymentalnych w trakcie tego badania jest niedozwolone.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Historia reakcji alergicznych lub nadwrażliwości na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Pacjenci, którzy są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ immunoterapia może mieć działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki immunoterapią, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona zgodnie z tym protokołem. Kobiety, które potencjalnie mogą zajść w ciążę podczas leczenia według tego protokołu, muszą wyrazić chęć stosowania 2 metod antykoncepcji.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.