Estudio de fase I de escalada de dosis de AZD4785 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión

Aumento de dosis de la Parte A: los pacientes deben tener confirmación histológica o citológica de un tumor sólido que se sabe que alberga mutaciones de KRAS (p. ej., NSCLC, mCRC, páncreas o colangiocarcinoma) y han progresado a pesar de la(s) terapia(s) estándar, o son intolerantes a la terapia estándar( s), o tiene un tumor para el cual no existe(n) terapia(s) estándar.

Expansión de la Parte B: los pacientes de la Parte B deben tener una enfermedad medible según lo medido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1

Grupo 1. Los pacientes deben tener confirmación histológica o citológica de NSCLC KRASm+ localmente avanzado o metastásico, que hayan fracasado con la terapia previa y para quienes no hay una terapia actual disponible.

Grupo 2. Los pacientes deben tener confirmación histológica o citológica de NSCLC KRASm+ localmente avanzado o metastásico, que hayan fracasado con la terapia previa y para quienes no hay una terapia actual disponible. Al ingresar al estudio, los pacientes deben estar clínicamente aptos para las biopsias tumorales obligatorias al inicio y durante el tratamiento.

1. Consentimiento informado por escrito firmado
2. ≥ 18 años

3. Todos los pacientes deben tener una mutación activadora de KRAS en muestras de tejido tumoral de una prueba anterior realizada por un laboratorio clínico que haya recibido una certificación internacional o específica del país. Los pacientes de la Parte B a los que se administró la dosis sobre la base de la identificación local de una mutación KRAS activadora, y cuya mutación KRAS no haya sido confirmada por el laboratorio central (con la excepción del estado de mutación KRAS obtenido localmente a partir de las pruebas aprobadas), permanecerán en el estudio. pero puede excluirse de los análisis de actividad farmacodinámica y antitumoral y reemplazarse a discreción del Patrocinador. Las mutaciones de KRAS identificadas en ctDNA (ADN tumoral circulante) de la sangre no son aceptables; solo son aceptables las mutaciones identificadas a partir de tejido tumoral. Las mutaciones activadoras pueden incluir, pero no se limitan a:

   Mutaciones de NSCLC KRAS en los codones G12/13, Q61 y A59

   Mutaciones mCRC KRAS en los codones G12/13 (Exón 2), Q61, A59 (Exón 3), K117 y A146 (Exón 4)

   El paciente debe estar de acuerdo con la recolección de una muestra de tejido tumoral de archivo para el análisis de biomarcadores. Si no se dispone de una muestra de tumor archivada, se puede utilizar una biopsia de tumor reciente.

4. Función adecuada del sistema de órganos según lo indicado por:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobina ≥ 9g/dL
   4. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
   6. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 veces el ULN si no hay compromiso hepático o ≤ 5 veces el ULN si hay compromiso hepático.
   7. Creatinina ≤ 1,5 veces el ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min calculado mediante el método de Cockcroft-Gault, o aclaramiento de creatinina en orina medido en 24 horas ≥ 60 ml/min.
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
6. Esperanza de vida ≥ 12 semanas
7. Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo altamente efectivo y deben usar un condón durante su participación en este estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes varones deben abstenerse de donar semen durante su participación en el estudio y al menos durante los 7 meses posteriores al último tratamiento.
8. Las pacientes femeninas deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde la selección hasta 18 semanas después de la última dosis del fármaco. Todos los métodos anticonceptivos (a excepción de la abstinencia total) deben usarse en combinación con el uso de un condón por parte de una pareja sexual masculina para las relaciones sexuales. Las pacientes femeninas no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de que no pueden tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección:

Mujeres posmenopáusicas definidas como mayores de 50 años y amenorreicas durante al menos 12 meses después de la interrupción de todo tratamiento hormonal exógeno.

Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia o medicamentos en investigación dentro de los 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde la inscripción.
2. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que el Criterio de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Grado 1 en el momento de la inscripción.
3. Hepatotoxicidad no resuelta relacionada con la inmunoterapia de la terapia anterior.
4. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) ≤ 21 días desde el inicio de la inscripción o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días. No es necesario esperar después de la colocación del catéter y el puerto implantable.
5. Pacientes que reciben terapias anticoagulantes de dosis completa.
6. Tiene una enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años, con la excepción de vitíligo, enfermedad de Grave y/o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.
7. Tiene antecedentes de Síndrome Urémico Hemolítico atípico.
8. Pacientes con metástasis leptomeníngeas.
9. Metástasis cerebrales no tratadas previamente. Los pacientes que han recibido radiación o cirugía por metástasis cerebrales son elegibles si la terapia se completó al menos 3 semanas antes de la inscripción y no hay evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central o síntomas neurológicos leves, y no requieren terapia crónica con corticosteroides.
10. Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, la diátesis hemorrágica activa o la infección activa, incluidas la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

11. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) > Clase II.
    2. Arritmias ventriculares cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico.
    3. Angina inestable o angina de nueva aparición.
    4. Intervalo QT (QTcF) > 470 ms en el electrocardiograma (ECG) de detección mediante la fórmula de Fridericia.
12. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de AZD4785 o fármacos con estructura química o clase similar a AZD4785.
13. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
14. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.