Фаза I исследования повышения дозы AZD4785 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения

Часть A Повышение дозы: у пациентов должно быть гистологическое или цитологическое подтверждение наличия солидной опухоли, которая, как известно, содержит мутации KRAS (например, НМРЛ, мКРР, рак поджелудочной железы или холангиокарцинома) и прогрессирует, несмотря на стандартную(ые) терапию(я), или не переносит стандартную терапию. ies) или иметь опухоль, для которой не существует стандартной(ых) терапии(й).

Расширение части B: Пациенты в части B должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.

Группа 1. Пациенты должны иметь гистологическое или цитологическое подтверждение местно-распространенного или метастатического KRASm+ НМРЛ, у которых предыдущая терапия оказалась неэффективной и для которых текущая терапия недоступна.

Группа 2. Пациенты должны иметь гистологическое или цитологическое подтверждение местно-распространенного или метастатического KRASm+ НМРЛ, у которых предыдущая терапия оказалась неэффективной и для которых текущая терапия недоступна. При включении в исследование пациенты должны быть клинически пригодны для обязательной биопсии опухоли в начале исследования и во время лечения.

1. Подписанное письменное информированное согласие
2. ≥ 18 лет

3. Все пациенты должны иметь активирующую мутацию KRAS в образцах опухолевой ткани из предыдущего теста, проведенного клинической лабораторией, получившей международную или национальную сертификацию. Пациенты в Части B, получающие дозу на основании местной идентификации активирующей мутации KRAS, и чья мутация KRAS не подтверждена центральной лабораторией (за исключением местного статуса мутации KRAS, полученного в результате утвержденных тестов), останутся в исследовании. но может быть исключен из анализа фармакодинамической и противоопухолевой активности и заменен по усмотрению Спонсора. Мутации KRAS, идентифицированные в цтДНК (циркулирующей опухолевой ДНК) из крови, неприемлемы; допустимы только мутации, идентифицированные из опухолевой ткани. Активирующие мутации могут включать, но не ограничиваются:

   Мутации NSCLC KRAS в кодонах G12/13, Q61 и A59

   Мутации mCRC KRAS в кодонах G12/13 (экзон 2), Q61, A59 (экзон 3), K117 и A146 (экзон 4)

   Пациент должен дать согласие на забор архивного образца опухолевой ткани для анализа биомаркеров. Если архивный образец опухоли недоступен, можно использовать свежую биопсию опухоли.

4. Адекватная функция системы органов, на которую указывают:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
   2. Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л
   3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   4. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
   5. Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл
   6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 раза выше ВГН при отсутствии поражения печени или ≤ 5 раз выше ВГН при поражении печени.
   7. Креатинин ≤ 1,5 раза выше ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта, или клиренс креатинина в моче, измеренный за 24 часа, ≥ 60 мл/мин.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
7. Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть готовы использовать одну высокоэффективную форму контрацепции и должны использовать презерватив во время своего участия в этом исследовании и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы во время их участия в исследовании и по крайней мере в течение 7 месяцев после последнего лечения.
8. Пациентки женского пола должны использовать высокоэффективные средства контрацепции с момента скрининга до 18 недель после приема последней дозы препарата. Все методы контрацепции (за исключением полного воздержания) должны применяться в сочетании с использованием половым партнером-мужчиной презерватива при половом акте. Женщины-пациенты не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев при скрининге:

Женщины в постменопаузе, определяемые как женщины в возрасте старше 50 лет и страдающие аменореей в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех видов экзогенного гормонального лечения.

Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получившие химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, иммунотерапию или исследуемые препараты в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) с момента включения в исследование.
2. За исключением алопеции, любые нерешенные токсические эффекты от предшествующей терапии выше, чем 1-й уровень Общего терминологического критерия нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) на момент регистрации.
3. Неразрешенная гепатотоксичность, связанная с иммунотерапией, от предшествующей терапии.
4. Крупная хирургия (за исключением установки сосудистого доступа) ≤ 21 дня с начала регистрации или малые хирургические вмешательства ≤ 7 дней. После установки имплантируемого порта и катетера ожидания не требуется.
5. Пациенты, получающие полную дозу антикоагулянтной терапии.
6. Имеет активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет, за исключением витилиго, болезни Грейвса и/или псориаза, не требующих системного лечения.
7. В анамнезе атипичный гемолитико-уремический синдром.
8. Пациенты с лептоменингеальными метастазами.
9. Ранее не леченные метастазы в головной мозг. Пациенты, перенесшие лучевую терапию или операцию по поводу метастазов в головной мозг, имеют право на участие, если терапия была завершена по крайней мере за 3 недели до включения в исследование, и нет признаков прогрессирования заболевания центральной нервной системы или легких неврологических симптомов, а также нет необходимости в длительной терапии кортикостероидами.
10. Свидетельства тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, активный геморрагический диатез или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

11. Любой из следующих сердечных критериев:

    1. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > класса II.
    2. Сердечные желудочковые аритмии, требующие антиаритмической терапии.
    3. Нестабильная стенокардия или впервые возникшая стенокардия.
    4. Интервал QT (QTcF) >470 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) по формуле Фридериции.
12. История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам AZD4785 или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD4785.
13. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
14. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.