Étude de phase I d'escalade de dose d'AZD4785 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration

Partie A Augmentation de la dose : les patients doivent avoir une confirmation histologique ou cytologique d'une tumeur solide connue pour héberger des mutations de KRAS (par exemple, NSCLC, mCRC, pancréatique ou cholangiocarcinome) et avoir progressé malgré le ou les traitements standard ou être intolérants au traitement standard ( ies), ou si vous avez une tumeur pour laquelle il n'existe aucun traitement standard.

Extension de la partie B : les patients de la partie B doivent avoir une maladie mesurable telle que mesurée par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version 1.1

Groupe 1. Les patients doivent avoir une confirmation histologique ou cytologique d'un CPNPC KRASm+ localement avancé ou métastatique, qui ont échoué à un traitement antérieur et pour lesquels aucun traitement actuel n'est disponible.

Groupe 2. Les patients doivent avoir une confirmation histologique ou cytologique d'un CPNPC KRASm+ localement avancé ou métastatique, qui ont échoué à un traitement antérieur et pour lesquels aucun traitement actuel n'est disponible. À l'entrée dans l'étude, les patients doivent être cliniquement aptes aux biopsies obligatoires de base et en cours de traitement.

1. Consentement éclairé écrit signé
2. ≥ 18 ans

3. Tous les patients doivent présenter une mutation activatrice de KRAS dans des échantillons de tissus tumoraux provenant d'un test antérieur effectué par un laboratoire clinique ayant reçu une certification internationale ou spécifique à un pays. Les patients de la partie B dosés sur la base de l'identification locale d'une mutation activatrice de KRAS, et dont la mutation de KRAS n'est pas confirmée par le laboratoire central (à l'exception du statut de mutation de KRAS obtenu localement obtenu à partir des tests approuvés), resteront à l'étude mais peuvent être exclus des analyses d'activité pharmacodynamique et anti-tumorale et remplacés à la discrétion du commanditaire. Les mutations KRAS identifiées dans l'ADNct (ADN tumoral circulant) provenant du sang ne sont pas acceptables ; seules les mutations identifiées à partir du tissu tumoral sont acceptables. Les mutations activatrices peuvent inclure, mais sans s'y limiter :

   Mutations NSCLC KRAS dans les codons G12/13, Q61 et A59

   Mutations mCRC KRAS dans les codons G12/13 (Exon 2), Q61, A59 (Exon 3), K117 et A146 (Exon 4)

   Le patient doit accepter la collecte d'un échantillon de tissu tumoral d'archives pour l'analyse des biomarqueurs. Si un échantillon tumoral archivé n'est pas disponible, une nouvelle biopsie tumorale peut être utilisée.

4. Fonction adéquate du système organique, comme indiqué par :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hémoglobine ≥ 9g/dL
   4. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN)
   5. Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL
   6. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 fois la LSN si aucune atteinte hépatique ou ≤ 5 fois la LSN avec atteinte hépatique.
   7. Créatinine ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min calculée par la méthode de Cockcroft-Gault, ou clairance de la créatinine urinaire mesurée sur 24 heures ≥ 60 ml/min.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
6. Espérance de vie ≥ 12 semaines
7. Les patients masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une forme de contraception hautement efficace et doivent utiliser un préservatif pendant leur participation à cette étude et pendant 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de donner du sperme pendant leur participation à l'étude et au moins pendant 7 mois après le dernier traitement.
8. Les patientes doivent utiliser une mesure contraceptive hautement efficace depuis le dépistage jusqu'à 18 semaines après la dernière dose de médicament. Toutes les méthodes de contraception (à l'exception de l'abstinence totale) doivent être associées à l'utilisation d'un préservatif par un partenaire sexuel masculin lors des rapports sexuels. Les patientes ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont susceptibles de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors de la sélection :

Femmes post-ménopausées définies comme âgées de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après arrêt de tout traitement hormonal exogène.

Documentation de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas de ligature des trompes.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une hormonothérapie, une immunothérapie ou des médicaments expérimentaux dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) à compter de l'inscription.
2. À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 des critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) au moment de l'inscription.
3. Hépatotoxicité liée à l'immunothérapie non résolue d'un traitement antérieur.
4. Chirurgie majeure (hors pose d'accès vasculaire) ≤ 21 jours à compter du début de l'inscription ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Aucune attente n'est nécessaire après la mise en place du port implantable et du cathéter.
5. Patients recevant des traitements anticoagulants à dose complète.
6. A une maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années, à l'exception du vitiligo, de la maladie de Grave et / ou du psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique.
7. A des antécédents de syndrome hémolytique et urémique atypique.
8. Patients avec métastases leptoméningées.
9. Métastases cérébrales non traitées auparavant. Les patients qui ont reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale pour des métastases cérébrales sont éligibles si le traitement a été terminé au moins 3 semaines avant l'inscription et qu'il n'y a aucune preuve de progression de la maladie du système nerveux central ou de symptômes neurologiques légers, et qu'aucune corticothérapie chronique n'est requise.
10. Preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées, y compris une hypertension non contrôlée, des diathèses hémorragiques actives ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

11. L'un des critères cardiaques suivants :

    1. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) > Classe II.
    2. Arythmies ventriculaires cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique.
    3. Angine instable ou angine de poitrine d'apparition récente.
    4. Intervalle QT (QTcF)> 470 ms sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) selon la formule de Fridericia.
12. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l'AZD4785 ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD4785.
13. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
14. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.