Fase I dose-eskaleringsstudie av AZD4785 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier

Del A Doseeskalering: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftelse på en solid svulst kjent for å inneholde KRAS-mutasjoner (f.eks. NSCLC, mCRC, bukspyttkjertel eller kolangiokarsinom), og ha utviklet seg til tross for standardbehandling(er), eller er intolerante overfor standardbehandling( ies), eller har en svulst som ingen standardbehandling(er) eksisterer for.

Del B-utvidelse: Pasienter i del B må ha målbar sykdom målt ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriteriene versjon 1.1

Gruppe 1. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftelse på lokalt avansert eller metastatisk KRASm+ NSCLC, som har sviktet tidligere behandling og som ingen nåværende behandling er tilgjengelig for.

Gruppe 2. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftelse på lokalt avansert eller metastatisk KRASm+ NSCLC, som har sviktet tidligere behandling og som ingen nåværende behandling er tilgjengelig for. Ved start av studien må pasienter være klinisk egnet for obligatoriske baseline- og tumorbiopsier under behandling.

1. Signert skriftlig informert samtykke
2. ≥ 18 år gammel

3. Alle pasienter må ha en aktiverende KRAS-mutasjon i tumorvevsprøver fra en tidligere test utført av et klinisk laboratorium som har mottatt internasjonal eller landsspesifikk sertifisering. Pasienter i del B dosert på grunnlag av lokal identifikasjon av en aktiverende KRAS-mutasjon, og hvis KRAS-mutasjon ikke er bekreftet av sentrallaboratoriet (med unntak av lokalt oppnådd KRAS-mutasjonsstatus oppnådd fra de godkjente testene), vil forbli i studien men kan ekskluderes fra farmakodynamiske og antitumoraktivitetsanalyser og erstattes etter sponsorens skjønn. KRAS-mutasjoner identifisert i ctDNA (sirkulerende tumor-DNA) fra blod er ikke akseptable; bare mutasjoner identifisert fra tumorvev er akseptable. Aktiverende mutasjoner kan omfatte, men er ikke begrenset til:

   NSCLC KRAS-mutasjoner i kodonene G12/13, Q61 og A59

   mCRC KRAS-mutasjoner i kodonene G12/13 (ekson 2), Q61, A59 (ekson 3), K117 og A146 (ekson 4)

   Pasienten må godta innsamling av arkivert tumorvevsprøve for biomarkøranalyse. Hvis en arkivert tumorprøve ikke er tilgjengelig, kan en ny tumorbiopsi brukes.

4. Tilstrekkelig organsystemfunksjon som indikert av:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Blodplater ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobin ≥ 9g/dL
   4. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
   5. Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
   6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 ganger ULN dersom ingen leverpåvirkning eller ≤ 5 ganger ULN med leverpåvirkning.
   7. Kreatinin ≤ 1,5 ganger ULN eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden, eller 24 timers målt urinkreatininclearance ≥ 60 mL/min.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1
6. Forventet levealder ≥ 12 uker
7. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må være villige til å bruke én svært effektiv prevensjonsform og må bruke kondom under sin deltakelse i denne studien og i 7 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Mannlige pasienter må avstå fra å donere sæd under deres deltakelse i studien og i minst 7 måneder etter siste behandling.
8. Kvinnelige pasienter må bruke et svært effektivt prevensjonsmiddel fra screening til 18 uker etter siste dose med legemiddel. Alle prevensjonsmetoder (med unntak av total avholdenhet) bør brukes i kombinasjon med bruk av kondom av en mannlig seksuell partner til samleie. Kvinnelige pasienter bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering hvis de er i fertil alder eller må ha bevis for ikke-fertil potensiale ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

Postmenopausale kvinner definert som over 50 år og amenoré i minst 12 måneder etter seponering av all eksogen hormonbehandling.

Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har mottatt kjemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling, immunterapi eller undersøkelsesmedisiner innen 21 dager eller 5 halveringstider (det som er kortest) fra innmelding.
2. Med unntak av alopecia, eventuelle uavklarte toksisiteter fra tidligere behandling høyere enn National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 ved registreringstidspunktet.
3. Uløst immunterapirelatert levertoksisitet fra tidligere behandling.
4. Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) ≤ 21 dager fra begynnelsen av registreringen eller mindre kirurgiske prosedyrer ≤ 7 dager. Ingen venting er nødvendig etter implanterbar port og kateterplassering.
5. Pasienter som får fulldose anti-koagulasjonsbehandlinger.
6. Har aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene med unntak av vitiligo, Graves sykdom og/eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling.
7. Har en historie med atypisk hemolytisk uremisk syndrom.
8. Pasienter med leptomeningeale metastaser.
9. Tidligere ubehandlede hjernemetastaser. Pasienter som har mottatt stråling eller kirurgi for hjernemetastaser, er kvalifisert hvis behandlingen ble fullført minst 3 uker før innmelding og det ikke er bevis for utvikling av sykdommer i sentralnervesystemet eller milde nevrologiske symptomer, og det ikke er behov for kronisk kortikosteroidbehandling.
10. Bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon, aktive blødningsdiateser eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV).

11. Noen av følgende hjertekriterier:

    1. Kongestiv hjertesvikt (CHF) i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifisering > Klasse II.
    2. Hjerteventrikulære arytmier som krever antiarytmisk behandling.
    3. Ustabil angina eller nyoppstått angina.
    4. QT-intervall (QTcF) >470 ms på screening-elektrokardiogram (EKG) etter Fridericias formel.
12. Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av AZD4785 eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD4785.
13. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
14. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen.