Fase I dosis-eskaleringsundersøgelse af AZD4785 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier

Del A Dosiseskalering: Patienterne skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af en solid tumor, der vides at rumme KRAS-mutationer (f.eks. NSCLC, mCRC, pancreas eller kolangiocarcinom), og de skal have udviklet sig trods standardbehandling(er) eller er intolerante over for standardbehandling( ies), eller har en tumor, for hvilken der ikke findes nogen standardterapi(er).

Udvidelse af del B: Patienter i del B skal have målbar sygdom målt ved kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) version 1.1

Gruppe 1. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af lokalt fremskreden eller metastatisk KRASm+ NSCLC, som har svigtet tidligere behandling, og for hvem der ikke er tilgængelig aktuel behandling.

Gruppe 2. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af lokalt fremskreden eller metastatisk KRASm+ NSCLC, som har svigtet tidligere behandling, og for hvem der ikke er tilgængelig aktuel behandling. Ved studiestart skal patienter være klinisk egnede til obligatoriske baseline- og tumorbiopsier under behandling.

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke
2. ≥ 18 år gammel

3. Alle patienter skal have en aktiverende KRAS-mutation i tumorvævsprøver fra en tidligere test udført af et klinisk laboratorium, der har modtaget international eller landespecifik certificering. Patienter i del B doseret på basis af den lokale identifikation af en aktiverende KRAS-mutation, og hvis KRAS-mutation ikke er bekræftet af det centrale laboratorium (med undtagelse af lokalt opnået KRAS-mutationsstatus opnået fra de godkendte tests), forbliver i undersøgelsen men kan udelukkes fra farmakodynamiske og antitumoraktivitetsanalyser og erstattes efter sponsorens skøn. KRAS-mutationer identificeret i ctDNA (cirkulerende tumor-DNA) fra blod er ikke acceptable; kun mutationer identificeret fra tumorvæv er acceptable. Aktiverende mutationer kan omfatte, men er ikke begrænset til:

   NSCLC KRAS-mutationer i kodonerne G12/13, Q61 og A59

   mCRC KRAS-mutationer i kodonerne G12/13 (Exon 2), Q61, A59 (Exon 3), K117 og A146 (Exon 4)

   Patienten skal acceptere indsamling af arkival tumorvævsprøve til biomarkøranalyse. Hvis en arkiveret tumorprøve ikke er tilgængelig, kan en frisk tumorbiopsi anvendes.

4. Tilstrækkelig organsystemfunktion som angivet ved:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Blodplader ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hæmoglobin ≥ 9g/dL
   4. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
   5. Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
   6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 gange ULN hvis ingen leverpåvirkning eller ≤ 5 gange ULN med leverpåvirkning.
   7. Kreatinin ≤ 1,5 gange ULN eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden, eller 24 timers målt urin-kreatininclearance ≥ 60 mL/min.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
6. Forventet levetid ≥ 12 uger
7. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge én yderst effektiv form for prævention og skal bruge kondom under deres deltagelse i denne undersøgelse og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige patienter skal afstå fra at donere sæd under deres deltagelse i undersøgelsen og mindst i 7 måneder efter sidste behandling.
8. Kvindelige patienter skal bruge et yderst effektivt præventionsmiddel fra screening til 18 uger efter den sidste dosis lægemiddel. Alle præventionsmetoder (med undtagelse af total afholdenhed) bør anvendes i kombination med en mandlig seksualpartners brug af kondom til samleje. Kvindelige patienter bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder, eller de skal have bevis for ikke-fertile ved at opfylde et af følgende kriterier ved screeningen:

Postmenopausale kvinder defineret som ældre end 50 år og amenorré i mindst 12 måneder efter ophør af al eksogen hormonbehandling.

Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der har modtaget kemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling, immunterapi eller forsøgslægemidler inden for 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra tilmelding.
2. Med undtagelse af alopeci, enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling, der er større end National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 på tidspunktet for tilmelding.
3. Uafklaret immunterapirelateret hepatotoksicitet fra tidligere behandling.
4. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) ≤ 21 dage fra begyndelsen af ​​indskrivningen eller mindre kirurgiske indgreb ≤ 7 dage. Det er ikke nødvendigt at vente efter implanterbar port og kateterplacering.
5. Patienter, der modtager fulddosis anti-koagulationsbehandlinger.
6. Har aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år med undtagelse af vitiligo, Graves sygdom og/eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling.
7. Har en historie med atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom.
8. Patienter med leptomeningeale metastaser.
9. Tidligere ubehandlede hjernemetastaser. Patienter, der har modtaget stråling eller kirurgi for hjernemetastaser, er kvalificerede, hvis behandlingen blev afsluttet mindst 3 uger før indskrivningen, og der ikke er tegn på sygdomsprogression i centralnervesystemet eller milde neurologiske symptomer, og der ikke er behov for kronisk kortikosteroidbehandling.
10. Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension, aktive blødningsdiateser eller aktiv infektion, herunder hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV).

11. Et af følgende hjertekriterier:

    1. Kongestiv hjertesvigt (CHF) i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifikation > Klasse II.
    2. Hjerteventrikulære arytmier, der kræver antiarytmisk behandling.
    3. Ustabil angina eller nyopstået angina.
    4. QT-interval (QTcF) >470 ms på screening-elektrokardiogram (EKG) efter Fridericias formel.
12. Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af AZD4785 eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD4785.
13. Efterforskerens vurdering om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
14. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen.