Studio di fase I di aumento della dose di AZD4785 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione

Parte A Aumento della dose: i pazienti devono avere conferma istologica o citologica di un tumore solido noto per ospitare mutazioni KRAS (ad es. NSCLC, mCRC, pancreatico o colangiocarcinoma) e sono progrediti nonostante la/e terapia/e standard o sono intolleranti alla terapia standard ( ies), o hanno un tumore per il quale non esistono terapie standard.

Espansione della Parte B: i pazienti nella Parte B devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1

Gruppo 1. I pazienti devono avere una conferma istologica o citologica di NSCLC KRASm+ localmente avanzato o metastatico, che hanno fallito la terapia precedente e per i quali non è disponibile alcuna terapia attuale.

Gruppo 2. I pazienti devono avere conferma istologica o citologica di NSCLC KRASm+ localmente avanzato o metastatico, per i quali la terapia precedente ha fallito e per i quali non è disponibile alcuna terapia attuale. All'ingresso nello studio i pazienti devono essere clinicamente idonei per le biopsie tumorali obbligatorie al basale e durante il trattamento.

1. Consenso informato scritto firmato
2. ≥ 18 anni

3. Tutti i pazienti devono avere una mutazione KRAS attivante nei campioni di tessuto tumorale da un precedente test condotto da un laboratorio clinico che ha ricevuto una certificazione internazionale o specifica per paese. I pazienti nella Parte B trattati sulla base dell'identificazione locale di una mutazione KRAS attivante e la cui mutazione KRAS non è confermata dal laboratorio centrale (ad eccezione dello stato della mutazione KRAS ottenuto localmente ottenuto dai test approvati), rimarranno nello studio ma può essere escluso dalle analisi farmacodinamiche e di attività antitumorale e sostituito a discrezione dello Sponsor. Le mutazioni KRAS identificate nel ctDNA (DNA tumorale circolante) dal sangue non sono accettabili; sono accettabili solo le mutazioni identificate dal tessuto tumorale. Le mutazioni attivanti possono includere ma non sono limitate a:

   NSCLC KRAS mutazioni nei codoni G12/13, Q61 e A59

   Mutazioni mCRC KRAS nei codoni G12/13 (Esone 2), Q61, A59 (Esone 3), K117 e A146 (Esone 4)

   Il paziente deve acconsentire alla raccolta del campione di tessuto tumorale archiviato per l'analisi dei biomarcatori. Se un campione di tumore archiviato non è disponibile, è possibile utilizzare una nuova biopsia tumorale.

4. Adeguata funzione del sistema degli organi come indicato da:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Piastrine ≥ 100 x 10^9/L
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dL
   4. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   5. Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL
   6. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 volte l'ULN in assenza di coinvolgimento epatico o ≤ 5 volte l'ULN con coinvolgimento epatico.
   7. Creatinina ≤ 1,5 volte l'ULN o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min calcolata con il metodo Cockcroft-Gault, o clearance della creatinina urinaria misurata nelle 24 ore ≥ 60 ml/min.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
6. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
7. I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace e devono utilizzare un preservativo durante la loro partecipazione a questo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio e almeno per 7 mesi dopo l'ultimo trattamento.
8. Le pazienti di sesso femminile devono utilizzare una misura contraccettiva altamente efficace dallo screening fino a 18 settimane dopo l'ultima dose di farmaco. Tutti i metodi contraccettivi (ad eccezione dell'astinenza totale) devono essere utilizzati in combinazione con l'uso del preservativo da parte di un partner sessuale maschile per i rapporti. Le pazienti di sesso femminile non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

Donne in post-menopausa definite come di età superiore a 50 anni e amenorroiche da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.

Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale, immunoterapia o farmaci sperimentali entro 21 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve) dall'arruolamento.
2. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) al momento dell'arruolamento.
3. Epatotossicità correlata all'immunoterapia irrisolta dalla terapia precedente.
4. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) ≤ 21 giorni dall'inizio dell'arruolamento o procedure chirurgiche minori ≤ 7 giorni. Non è richiesta alcuna attesa dopo il posizionamento del port impiantabile e del catetere.
5. Pazienti sottoposti a terapie anticoagulanti a dose piena.
6. - Ha una malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni ad eccezione di vitiligine, morbo di Graves e/o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico.
7. Ha una storia di sindrome emolitico-uremica atipica.
8. Pazienti con metastasi leptomeningee.
9. Metastasi cerebrali precedentemente non trattate. I pazienti che hanno ricevuto radiazioni o interventi chirurgici per metastasi cerebrali sono idonei se la terapia è stata completata almeno 3 settimane prima dell'arruolamento e non vi è alcuna evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale o sintomi neurologici lievi e nessun requisito per la terapia cronica con corticosteroidi.
10. Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata, diatesi emorragica attiva o infezione attiva tra cui epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

11. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) > Classe II.
    2. Aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica.
    3. Angina instabile o angina di nuova insorgenza.
    4. Intervallo QT (QTcF) >470 ms sull'elettrocardiogramma di screening (ECG) secondo la formula di Fridericia.
12. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di AZD4785 o farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD4785.
13. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
14. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.