Fase I Dose-Escalon Study de AZD4785 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão

Parte A Dose Escalada: Os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica de um tumor sólido conhecido por abrigar mutações KRAS (por exemplo, NSCLC, mCRC, pancreático ou colangiocarcinoma) e progrediram apesar da(s) terapia(s) padrão(s) ou são intolerantes à terapia padrão( s), ou tem um tumor para o qual não existe(s) terapia(s) padrão.

Expansão da Parte B: Os pacientes na Parte B devem ter doença mensurável, conforme medido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1

Grupo 1. Os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica de NSCLC KRASm+ metastático ou localmente avançado, que falharam na terapia anterior e para os quais nenhuma terapia atual está disponível.

Grupo 2. Os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica de NSCLC KRASm+ metastático ou localmente avançado, que falharam na terapia anterior e para os quais nenhuma terapia atual está disponível. No início do estudo, os pacientes devem estar clinicamente adequados para biópsias tumorais obrigatórias de linha de base e durante o tratamento.

1. Consentimento informado por escrito assinado
2. ≥ 18 anos

3. Todos os pacientes devem ter uma mutação ativadora de KRAS em amostras de tecido tumoral de um teste anterior conduzido por um laboratório clínico que tenha recebido certificação específica internacional ou do país. Os pacientes na Parte B administrados com base na identificação local de uma mutação ativadora do KRAS, e cuja mutação do KRAS não foi confirmada pelo laboratório central (com exceção do status da mutação do KRAS obtido localmente obtido nos testes aprovados), permanecerão em estudo mas pode ser excluído das análises farmacodinâmicas e de atividade antitumoral e substituído a critério do Patrocinador. As mutações de KRAS identificadas no ctDNA (DNA tumoral circulante) do sangue não são aceitáveis; apenas mutações identificadas a partir de tecido tumoral são aceitáveis. As mutações de ativação podem incluir, mas não estão limitadas a:

   Mutações NSCLC KRAS nos códons G12/13, Q61 e A59

   Mutações do mCRC KRAS nos códons G12/13 (Exon 2), Q61, A59 (Exon 3), K117 e A146 (Exon 4)

   O paciente deve concordar com a coleta de amostra de tecido tumoral de arquivo para análise de biomarcador. Se uma amostra de tumor arquivada não estiver disponível, uma nova biópsia de tumor pode ser usada.

4. Função adequada do sistema de órgãos, conforme indicado por:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobina ≥ 9g/dL
   4. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
   6. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 vezes o LSN se não houver envolvimento hepático ou ≤ 5 vezes o LSN com envolvimento hepático.
   7. Creatinina ≤ 1,5 vezes o LSN ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min, conforme calculado pelo método Cockcroft-Gault, ou depuração de creatinina medida em 24 horas na urina ≥ 60 mL/min.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
6. Expectativa de vida ≥ 12 semanas
7. Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem estar dispostos a usar uma forma altamente eficaz de contracepção e devem usar preservativo durante sua participação neste estudo e por 7 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante a sua participação no estudo e pelo menos durante 7 meses após o último tratamento.
8. Pacientes do sexo feminino devem usar uma medida contraceptiva altamente eficaz desde a triagem até 18 semanas após a última dose do medicamento. Todos os métodos de contracepção (com exceção da abstinência total) devem ser usados ​​em combinação com o uso de preservativo por um parceiro sexual do sexo masculino para a relação sexual. Pacientes do sexo feminino não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

Mulheres pós-menopáusicas definidas como com idade superior a 50 anos e amenorréicas por pelo menos 12 meses após a interrupção de todo o tratamento hormonal exógeno.

Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, imunoterapia ou drogas experimentais dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) a partir da inscrição.
2. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o Instituto Nacional do Câncer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grau 1 no momento da inscrição.
3. Hepatotoxicidade relacionada à imunoterapia não resolvida de terapia anterior.
4. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) ≤ 21 dias a partir do início da inscrição ou procedimentos cirúrgicos menores ≤ 7 dias. Nenhuma espera é necessária após a colocação do cateter e da porta implantável.
5. Pacientes recebendo terapias anticoagulantes de dose completa.
6. Tem doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos, com exceção de vitiligo, doença de Graves e/ou psoríase que não requer tratamento sistêmico.
7. Tem história de Síndrome Hemolítico-Urêmica atípica.
8. Pacientes com metástases leptomeníngeas.
9. Metástases cerebrais não tratadas previamente. Os pacientes que receberam radiação ou cirurgia para metástases cerebrais são elegíveis se a terapia foi concluída pelo menos 3 semanas antes da inscrição e não há evidência de progressão da doença do sistema nervoso central ou sintomas neurológicos leves e nenhuma necessidade de terapia crônica com corticosteroides.
10. Evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV).

11. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA) > Classe II.
    2. Arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica.
    3. Angina instável ou angina de início recente.
    4. Intervalo QT (QTcF) >470 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem pela fórmula de Fridericia.
12. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos do AZD4785 ou drogas com estrutura ou classe química semelhante ao AZD4785.
13. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
14. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.