AZD4785:n vaiheen I annos-eskalaatiotutkimus potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit

Osa A Annoksen nostaminen: Potilailla on oltava histologinen tai sytologinen vahvistus kiinteästä kasvaimesta, jonka tiedetään sisältävän KRAS-mutaatioita (esim. NSCLC, mCRC, haima- tai kolangiokarsinooma), ja jotka ovat edenneet tavallisista hoidoista huolimatta tai he eivät siedä standardihoitoa ( es) tai sinulla on kasvain, jolle ei ole olemassa standardihoitoa.

Osan B laajennus: Osassa B olevilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus mitattuna Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriteerien versiolla 1.1

Ryhmä 1. Potilailla on oltava histologinen tai sytologinen vahvistus paikallisesti edenneestä tai metastaattisesta KRASm+ NSCLC:stä, joille aikaisempi hoito on epäonnistunut ja joille ei ole saatavilla nykyistä hoitoa.

Ryhmä 2. Potilailla on oltava histologinen tai sytologinen vahvistus paikallisesti edenneestä tai metastaattisesta KRASm+ NSCLC:stä, joille aikaisempi hoito on epäonnistunut ja joille ei ole saatavilla nykyistä hoitoa. Tutkimukseen osallistuvien potilaiden on oltava kliinisesti sopivia pakollisiin kasvainbiopsioihin lähtötilanteessa ja hoidon aikana.

1. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus
2. ≥ 18 vuotta vanha

3. Kaikilla potilailla on oltava aktivoiva KRAS-mutaatio kasvainkudosnäytteissä kansainvälisen tai maakohtaisen sertifikaatin saaneen kliinisen laboratorion suorittamasta aikaisemmasta testistä. Osassa B olevat potilaat, joille annostellaan aktivoivan KRAS-mutaation paikallisen tunnistuksen perusteella ja joiden KRAS-mutaatiota ei ole vahvistettu keskuslaboratoriossa (lukuun ottamatta hyväksytyistä testeistä saatua paikallisesti saatua KRAS-mutaatiostatusta), jäävät tutkimukseen. mutta ne voidaan sulkea pois farmakodynaamisista ja kasvainten vastaisista aktiivisuusanalyyseistä ja korvata sponsorin harkinnan mukaan. Verestä peräisin olevasta ctDNA:sta (kierrettävästä kasvain-DNA:sta) tunnistetut KRAS-mutaatiot eivät ole hyväksyttäviä; vain kasvainkudoksesta tunnistetut mutaatiot ovat hyväksyttäviä. Aktivoivia mutaatioita voivat olla, mutta niihin rajoittumatta:

   NSCLC KRAS -mutaatiot kodoneissa G12/13, Q61 ja A59

   mCRC KRAS -mutaatiot kodoneissa G12/13 (eksoni 2), Q61, A59 (eksoni 3), K117 ja A146 (eksoni 4)

   Potilaan on suostuttava arkistoidun kasvainkudosnäytteen keräämiseen biomarkkerianalyysiä varten. Jos arkistoitua kasvainnäytettä ei ole saatavilla, voidaan käyttää uutta kasvainbiopsiaa.

4. Riittävä elinjärjestelmän toiminta osoittavat:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Verihiutaleet ≥ 100 x 10^9/l
   3. Hemoglobiini ≥ 9g/dl
   4. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
   5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl
   6. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3,0 kertaa ULN, jos maksassa ei ole vaikutusta, tai ≤ 5 kertaa ULN, jos maksaa.
   7. Kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gault-menetelmällä laskettuna tai 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
6. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa
7. Miespotilaiden, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on oltava valmiita käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja käytettävä kondomia osallistuessaan tähän tutkimukseen ja seitsemän kuukauden ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen. Miespotilaiden on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tutkimukseen osallistumisensa aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen.
8. Naispotilaiden on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta 18 viikkoa viimeisen lääkeannoksen jälkeen. Kaikkia ehkäisymenetelmiä (täydellistä pidättymistä lukuun ottamatta) tulee käyttää yhdessä miespuolisen seksikumppanin kondomin kanssa yhdynnässä. Naispotilaat eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä, tai heillä on oltava näyttöä ei-hedelmöittymisestä täyttämällä jokin seuraavista kriteereistä seulonnassa:

Postmenopausaaliset naiset määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreoottisiksi vähintään 12 kuukauden ajan kaiken eksogeenisen hormonihoidon lopettamisen jälkeen.

Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai kahdenvälisellä salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien sidouksella.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, sädehoitoa, hormonihoitoa, immunoterapiaa tai tutkimuslääkkeitä 21 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ilmoittautumisesta.
2. Lukuun ottamatta hiustenlähtöä, kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin National Cancer Institute (NCI) yleisten terminologian kriteerien haitallisille tapahtumille (CTCAE) luokka 1 ilmoittautumishetkellä.
3. Ratkaisematon immuunihoitoon liittyvä hepatotoksisuus aikaisemmasta hoidosta.
4. Suuri leikkaus (lukuun ottamatta verisuonten pääsyä) ≤ 21 päivää ilmoittautumisen alkamisesta tai pienet kirurgiset toimenpiteet ≤ 7 päivää. Implantoitavan portin ja katetrin asettamisen jälkeen ei tarvitse odottaa.
5. Potilaat, jotka saavat täyden annoksen antikoagulaatiohoitoa.
6. Hänellä on aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana, lukuun ottamatta vitiligoa, Graven tautia ja/tai psoriaasia, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa.
7. Hänellä on ollut epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä.
8. Potilaat, joilla on leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä.
9. Aikaisemmin hoitamattomat aivometastaasit. Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa tai leikkausta aivometastaasien vuoksi, ovat kelpoisia, jos hoito on päättynyt vähintään 3 viikkoa ennen ilmoittautumista eikä keskushermoston taudin etenemisestä tai lievistä neurologisista oireista ole näyttöä eikä kroonista kortikosteroidihoitoa tarvita.
10. Todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, aktiivinen verenvuotodiateesi tai aktiivinen infektio, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV).

11. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

    1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen mukaan > luokka II.
    2. Sydämen kammiorytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriötä estävää hoitoa.
    3. Epästabiili angina pectoris tai vasta alkanut angina.
    4. QT-aika (QTcF) >470 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG) Friderician kaavan mukaan.
12. Aiempi yliherkkyys AZD4785:n aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD4785.
13. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
14. Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli protokollan noudattamista.