Fase I-dosisescalatiestudie van AZD4785 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria

Deel A Dosisescalatie: Patiënten moeten histologische of cytologische bevestiging hebben van een solide tumor waarvan bekend is dat deze KRAS-mutaties herbergt (bijv. sen), of een tumor hebben waarvoor geen standaardtherapie(ën) bestaan.

Deel B-uitbreiding: patiënten in deel B moeten een meetbare ziekte hebben, zoals gemeten aan de hand van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-criteria versie 1.1

Groep 1. Patiënten moeten histologische of cytologische bevestiging hebben van lokaal gevorderde of gemetastaseerde KRASm+ NSCLC, bij wie eerdere therapie niet heeft gefaald en voor wie momenteel geen therapie beschikbaar is.

Groep 2. Patiënten moeten histologische of cytologische bevestiging hebben van lokaal gevorderde of gemetastaseerde KRASm+ NSCLC, bij wie eerdere therapie niet heeft gefaald en voor wie momenteel geen therapie beschikbaar is. Bij aanvang van de studie moeten patiënten klinisch geschikt zijn voor verplichte tumorbiopten bij baseline en tijdens de behandeling.

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. ≥ 18 jaar oud

3. Alle patiënten moeten een activerende KRAS-mutatie hebben in tumorweefselmonsters van een eerdere test die is uitgevoerd door een klinisch laboratorium dat internationale of landspecifieke certificering heeft ontvangen. Patiënten in Deel B die worden gedoseerd op basis van de lokale identificatie van een activerende KRAS-mutatie, en van wie de KRAS-mutatie niet is bevestigd door het centrale laboratorium (met uitzondering van lokaal verkregen KRAS-mutatiestatus verkregen uit de goedgekeurde tests), blijven in onderzoek maar kan worden uitgesloten van farmacodynamische en antitumoractiviteitsanalyses en naar goeddunken van de Sponsor worden vervangen. KRAS-mutaties geïdentificeerd in ctDNA (circulerend tumor-DNA) uit bloed zijn niet acceptabel; alleen mutaties geïdentificeerd uit tumorweefsel zijn acceptabel. Activerende mutaties kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

   NSCLC KRAS-mutaties in codons G12/13, Q61 en A59

   mCRC KRAS-mutaties in codons G12/13 (Exon 2), Q61, A59 (Exon 3), K117 en A146 (Exon 4)

   De patiënt moet akkoord gaan met het verzamelen van gearchiveerd tumorweefselmonster voor biomarkeranalyse. Als er geen gearchiveerd tumormonster beschikbaar is, kan een nieuwe tumorbiopsie worden gebruikt.

4. Adequate orgaansysteemfunctie zoals aangegeven door:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobine ≥ 9g/dL
   4. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN)
   5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl
   6. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 keer de ULN als er geen leveraandoening is of ≤ 5 keer de ULN met leveraandoening.
   7. Creatinine ≤ 1,5 keer de ULN of creatinineklaring ≥ 60 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-methode, of 24 uur gemeten creatinineklaring in de urine ≥ 60 ml/min.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
6. Levensverwachting ≥ 12 weken
7. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om één zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken en moeten een condoom gebruiken tijdens hun deelname aan dit onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren tijdens hun deelname aan het onderzoek en in ieder geval gedurende 7 maanden na de laatste behandeling.
8. Vrouwelijke patiënten moeten een zeer effectieve anticonceptiemaatregel gebruiken vanaf de screening tot 18 weken na de laatste dosis van het geneesmiddel. Alle anticonceptiemethoden (met uitzondering van totale onthouding) moeten worden gebruikt in combinatie met het gebruik van een condoom door een mannelijke seksuele partner voor geslachtsgemeenschap. Vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat de dosering wordt gestart als ze zwanger kunnen worden of als ze bewijs hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij de screening:

Postmenopauzale vrouwen gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandeling.

Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die chemotherapie, radiotherapie, hormoontherapie, immunotherapie of geneesmiddelen voor onderzoek hebben gekregen binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) vanaf inschrijving.
2. Met uitzondering van alopecia, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 1 op het moment van inschrijving.
3. Onopgeloste immunotherapie-gerelateerde hepatotoxiciteit van eerdere therapie.
4. Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) ≤ 21 dagen vanaf het begin van de inschrijving of kleine chirurgische ingrepen ≤ 7 dagen. U hoeft niet te wachten na plaatsing van de implanteerbare poort en katheter.
5. Patiënten die volledige dosis antistollingstherapieën krijgen.
6. Heeft in de afgelopen 2 jaar een actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte, met uitzondering van vitiligo, de ziekte van Grave en/of psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is.
7. Heeft een voorgeschiedenis van atypisch hemolytisch-uremisch syndroom.
8. Patiënten met leptomeningeale metastasen.
9. Niet eerder behandelde hersenmetastasen. Patiënten die bestraling of een operatie voor hersenmetastasen hebben ondergaan, komen in aanmerking als de therapie ten minste 3 weken voorafgaand aan inschrijving is voltooid en er geen bewijs is van progressie van de ziekte van het centrale zenuwstelsel of milde neurologische symptomen, en geen noodzaak voor chronische corticosteroïdtherapie.
10. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie, actieve bloedingsdiathesen of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

11. Een van de volgende cardiale criteria:

    1. Congestief hartfalen (CHF) volgens classificatie van de New York Heart Association (NYHA) > Klasse II.
    2. Cardiale ventriculaire aritmieën die anti-aritmische therapie vereisen.
    3. Onstabiele angina pectoris of nieuw ontstane angina pectoris.
    4. QT-interval (QTcF) >470 ms bij screening-elektrocardiogram (ECG) volgens de formule van Fridericia.
12. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van AZD4785 of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD4785.
13. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
14. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is.