AZD4785 在晚期实体瘤患者中的 I 期剂量递增研究

纳入标准

A 部分剂量递增：患者必须对已知含有 KRAS 突变的实体瘤（例如 NSCLC、mCRC、胰腺癌或胆管癌）进行组织学或细胞学确认，并且尽管进行了标准治疗但仍进展，或对标准治疗不耐受（ ies），或者患有没有标准疗法的肿瘤。

B 部分扩展：B 部分中的患者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准 1.1 版所衡量的可测量疾病

第 1 组。患者必须经组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性 KRASm+ NSCLC，既往治疗失败且目前无治疗可用。

第 2 组。患者必须经组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性 KRASm+ NSCLC，既往治疗失败且目前无治疗可用。 在进入研究时，患者必须在临床上适合强制性基线和治疗中的肿瘤活检。

1. 签署书面知情同意书
2. ≥ 18 岁

3. 所有患者的肿瘤组织样本中都必须具有激活的 KRAS 突变，这些样本来自已获得国际或国家特定认证的临床实验室进行的先前测试。 B 部分的患者根据激活 KRAS 突变的局部鉴定给药，并且其 KRAS 突变未被中央实验室确认（从批准的测试中获得的局部获得的 KRAS 突变状态除外），将继续研究但可能会被排除在药效学和抗肿瘤活性分析之外，并由申办者自行决定更换。 在血液中的 ctDNA（循环肿瘤 DNA）中发现的 KRAS 突变是不可接受的；只有从肿瘤组织中发现的突变是可以接受的。 激活突变可能包括但不限于：

   密码子 G12/13、Q61 和 A59 中的 NSCLC KRAS 突变

   mCRC KRAS 密码子 G12/13（外显子 2）、Q61、A59（外显子 3）、K117 和 A146（外显子 4）突变

   患者必须同意收集存档肿瘤组织样本用于生物标志物分析。 如果无法获得存档的肿瘤样本，则可以使用新鲜的肿瘤活检。

4. 足够的器官系统功能，如下所示：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
   2. 血小板 ≥ 100 x 10^9/L
   3. 血红蛋白 ≥ 9g/dL
   4. 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 正常值上限 (ULN) 的 1.5 倍
   5. 总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL
   6. 如果没有肝脏受累，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ ULN 的 3.0 倍，或有肝脏受累时 ≤ ULN 的 5 倍。
   7. 肌酐≤ ULN 的 1.5 倍或通过 Cockcroft-Gault 方法计算的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min，或 24 小时测得的尿肌酐清除率 ≥ 60 mL/min。
5. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0-1
6. 预期寿命≥12周
7. 有生育潜力女性伴侣的男性患者必须愿意使用一种高效的避孕方式，并且在参与本研究期间以及最后一次研究药物给药后的 7 个月内必须使用避孕套。 男性患者在参与研究期间以及最后一次治疗后至少 7 个月内不得捐献精子。
8. 女性患者从筛查到最后一次给药后 18 周必须采用高效避孕措施。 所有避孕方法（完全禁欲除外）都应与男性性伴侣在性交时使用避孕套结合使用。 女性患者不应进行母乳喂养，如果有生育能力，则必须在开始给药前进行阴性妊娠试验，或者必须在筛选时满足以下标准之一，证明没有生育能力：

绝经后妇女定义为年龄超过 50 岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月。

通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件。

排除标准：

1. 在入组后 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过化学疗法、放射疗法、激素疗法、免疫疗法或研究药物的患者。
2. 除脱发外，之前治疗的任何未解决的毒性大于美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级。
3. 先前治疗未解决的免疫治疗相关肝毒性。
4. 大手术（不包括血管通路的放置）从入组开始后≤ 21 天或小手术≤ 7 天。 植入端口和导管放置后无需等待。
5. 接受全剂量抗凝治疗的患者。
6. 在过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病，白斑病、格雷夫氏病和/或不需要全身治疗的牛皮癣除外。
7. 有非典型溶血性尿毒症综合征病史。
8. 软脑膜转移患者。
9. 以前未经治疗的脑转移瘤。 如果治疗在入组前至少 3 周完成并且没有中枢神经系统疾病进展或轻度神经系统症状的证据，并且不需要长期皮质类固醇治疗，则接受过脑转移放射或手术的患者符合条件。
10. 严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压、活动性出血素质或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 (HIV)。

11. 任何以下心脏标准：

    1. 根据纽约心脏协会 (NYHA) 分类的充血性心力衰竭 (CHF) > II 级。
    2. 需要抗心律失常治疗的心室性心律失常。
    3. 不稳定型心绞痛或新发心绞痛。
    4. 根据 Fridericia 公式，筛查心电图 (ECG) 的 QT 间期 (QTcF) >470 毫秒。
12. 对 AZD4785 的活性或非活性赋形剂或与 AZD4785 具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
13. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究。
14. 不允许遵守协议的心理、家庭、社会或地理条件。