Az AZD4785 I. fázisú dózis-eszkalációs vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Befogadási kritériumok

A. rész Dózisemelés: A betegeknek szövettani vagy citológiai igazolással kell rendelkezniük olyan szilárd daganatra, amelyről ismert, hogy KRAS-mutációt hordoz (pl. NSCLC, mCRC, hasnyálmirigy- vagy cholangiocarcinoma), és a szokásos terápia(ok) ellenére előrehaladt, vagy nem tolerálják a szokásos terápiát ( i), vagy olyan daganata van, amelyre nem létezik standard terápia.

B. rész kibővítése: A B részben szereplő betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, a válasz értékelési kritériumai szilárd daganatokban (RECIST) kritériumok 1.1-es verziója szerint.

1. csoport. Azoknál a betegeknél, akiknek szövettani vagy citológiailag igazoltnak kell lenniük a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus KRASm+ NSCLC-ről, akiknél a korábbi terápia sikertelen volt, és akik számára jelenleg nem áll rendelkezésre terápia.

2. csoport. Azoknál a betegeknél, akiknek szövettani vagy citológiailag igazoltnak kell lenniük a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus KRASm+ NSCLC-ről, akiknél a korábbi terápia sikertelen volt, és akik számára jelenleg nem áll rendelkezésre terápia. A vizsgálatba való belépéskor a betegeknek klinikailag alkalmasnak kell lenniük a kötelező kiindulási és a kezelés alatti tumorbiopsziákra.

1. Aláírt írásos beleegyezés
2. ≥ 18 éves

3. Minden betegnek aktiváló KRAS-mutációval kell rendelkeznie a daganatszövetmintákban egy nemzetközi vagy országspecifikus tanúsítvánnyal rendelkező klinikai laboratórium által végzett előzetes vizsgálatból. A B. részben szereplő, aktiváló KRAS-mutáció helyi azonosítása alapján adagolt betegek, akiknek a KRAS-mutációját a központi laboratórium nem erősítette meg (kivéve a jóváhagyott vizsgálatokból származó, lokálisan megállapított KRAS-mutációs státuszt), a vizsgálatban maradnak. de a szponzor döntése alapján kizárható a farmakodinámiás és daganatellenes aktivitás elemzéséből, és helyettesíthető. A vérből származó ctDNS-ben (keringő tumor DNS-ben) azonosított KRAS mutációk nem elfogadhatók; csak a daganatszövetből azonosított mutációk elfogadhatók. Az aktiváló mutációk a következők lehetnek, de nem kizárólagosan:

   NSCLC KRAS mutációk a G12/13, Q61 és A59 kodonokban

   mCRC KRAS mutációk a G12/13 (Exon 2), Q61, A59 (Exon 3), K117 és A146 (Exon 4) kodonokban

   A páciensnek bele kell egyeznie az archív tumorszövet-minta gyűjtésébe biomarkerelemzés céljából. Ha archivált tumorminta nem áll rendelkezésre, friss tumorbiopszia használható.

4. A szervrendszer megfelelő működése, amit a következők jelzik:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Vérlemezkék ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobin ≥ 9g/dl
   4. Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
   5. Összes bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
   6. Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának ≤ 3,0-szorosa, ha nincs májérintés, vagy ≤ 5-szöröse a normálérték felső határának májérintettség esetén.
   7. A kreatinin ≤ a ULN 1,5-szerese vagy a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc a Cockcroft-Gault módszerrel számítva, vagy a 24 órán keresztül mért vizelet kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1
6. Várható élettartam ≥ 12 hét
7. A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási mód alkalmazására, és óvszert kell használniuk a vizsgálatban való részvételük során, valamint a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 7 hónapig. A férfi betegeknek tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától a vizsgálatban való részvételük ideje alatt és az utolsó kezelés után legalább 7 hónapig.
8. A nőbetegeknek rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szűréstől az utolsó gyógyszeradag utáni 18 hétig. Minden fogamzásgátlási módszert (a teljes absztinencia kivételével) együtt kell alkalmazni a férfi szexuális partner óvszer használatával. A női betegek nem szoptathatnak, és negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképes korban vannak, vagy a szűrés során a következő kritériumok egyikének teljesítésével bizonyítottnak kell lenniük, hogy nem fogamzóképesek:

Menopauza után 50 évesnél idősebb nők, akik legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak az exogén hormonális kezelés abbahagyását követően.

A méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával végzett irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása, de nem petevezeték lekötés.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a betegek, akik a felvételtől számított 21 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) kemoterápiát, sugárterápiát, hormonterápiát, immunterápiát vagy vizsgálati gyógyszert kaptak.
2. Az alopecia kivételével, a korábbi kezelésből eredő minden megoldatlan toxicitás, amely nagyobb, mint a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) által a nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumok (CTCAE) 1. fokozata a felvétel időpontjában.
3. Megoldatlan immunterápiával kapcsolatos hepatotoxicitás a korábbi terápiából.
4. Nagyobb műtétek (kivéve az érrendszeri hozzáférés elhelyezését) ≤ 21 nap a beiratkozás kezdetétől vagy kisebb sebészeti beavatkozások ≤ 7 nap. Nincs szükség várakozásra a beültethető port és a katéter behelyezése után.
5. Teljes dózisú véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek.
6. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegsége volt az elmúlt 2 évben, a vitiligo, Grave-kór és/vagy pikkelysömör kivételével, amelyek nem igényelnek szisztémás kezelést.
7. Előzményében atípusos hemolitikus urémiás szindróma szerepel.
8. Leptomeningealis metasztázisokkal rendelkező betegek.
9. Korábban kezeletlen agyi metasztázisok. Az agyi áttétek miatt sugárkezelésen vagy műtéten átesett betegek akkor jogosultak, ha a kezelést legalább 3 héttel a felvétel előtt befejezték, és nincs bizonyíték a központi idegrendszeri betegség progressziójára vagy enyhe neurológiai tünetekre, és nincs szükség krónikus kortikoszteroid-kezelésre.
10. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek bizonyítéka, beleértve a nem kontrollált magas vérnyomást, aktív vérzéses diatézist vagy aktív fertőzést, beleértve a hepatitis B-t, hepatitis C-t és a humán immundeficiencia vírust (HIV).

11. A következő szívkritériumok bármelyike:

    1. Pangásos szívelégtelenség (CHF) a New York Heart Association (NYHA) besorolása szerint > II.
    2. Szívkamrai aritmiák, amelyek antiaritmiás kezelést igényelnek.
    3. Instabil angina vagy újonnan fellépő angina.
    4. QT-intervallum (QTcF) >470 ms a szűrőelektrokardiogramon (EKG) Fridericia képletével.
12. Az AZD4785 aktív vagy inaktív segédanyagaival vagy az AZD4785-höz hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében.
13. A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
14. Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek nem teszik lehetővé a protokollnak való megfelelést.