Fas I dosökningsstudie av AZD4785 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier

Del A Doseskalering: Patienterna måste ha histologisk eller cytologisk bekräftelse på en solid tumör som är känd för att hysa KRAS-mutationer (t.ex. NSCLC, mCRC, pankreatisk eller kolangiokarcinom), och har utvecklats trots standardbehandling(er), eller är intoleranta mot standardterapi ( ies), eller har en tumör för vilken ingen standardterapi existerar.

Del B Expansion: Patienter i del B måste ha en mätbar sjukdom mätt enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier version 1.1

Grupp 1. Patienter måste ha histologisk eller cytologisk bekräftelse på lokalt avancerad eller metastaserad KRASm+ NSCLC, som har misslyckats med tidigare behandling och för vilka ingen aktuell behandling är tillgänglig.

Grupp 2. Patienter måste ha histologisk eller cytologisk bekräftelse på lokalt avancerad eller metastaserad KRASm+ NSCLC, som har misslyckats med tidigare behandling och för vilka ingen aktuell behandling är tillgänglig. Vid inträde i studien måste patienter vara kliniskt lämpliga för obligatoriska baslinje- och tumörbiopsier under behandling.

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke
2. ≥ 18 år gammal

3. Alla patienter måste ha en aktiverande KRAS-mutation i tumörvävnadsprover från ett tidigare test utfört av ett kliniskt laboratorium som har erhållit internationell eller landsspecifik certifiering. Patienter i del B som doserats på basis av den lokala identifieringen av en aktiverande KRAS-mutation och vars KRAS-mutation inte bekräftas av det centrala laboratoriet (med undantag för lokalt erhållen KRAS-mutationsstatus erhållen från de godkända testerna), kommer att stanna kvar i studien men kan uteslutas från farmakodynamiska och antitumöraktivitetsanalyser och ersättas efter sponsorns gottfinnande. KRAS-mutationer identifierade i ctDNA (cirkulerande tumör-DNA) från blod är inte acceptabla; endast mutationer identifierade från tumörvävnad är acceptabla. Aktiverande mutationer kan innefatta men är inte begränsade till:

   NSCLC KRAS-mutationer i kodon G12/13, Q61 och A59

   mCRC KRAS-mutationer i kodon G12/13 (Exon 2), Q61, A59 (Exon 3), K117 och A146 (Exon 4)

   Patienten måste godkänna insamlingen av arkiverat tumörvävnadsprov för biomarköranalys. Om ett arkiverat tumörprov inte är tillgängligt kan en ny tumörbiopsi användas.

4. Tillräcklig organsystemsfunktion som indikeras av:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Blodplättar ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobin ≥ 9g/dL
   4. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN)
   5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
   6. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3,0 gånger ULN om ingen leverpåverkan eller ≤ 5 gånger ULN med leverpåverkan.
   7. Kreatinin ≤ 1,5 gånger ULN eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min beräknat med Cockcroft-Gault-metoden, eller 24 timmars uppmätt urinkreatininclearance ≥ 60 mL/min.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1
6. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
7. Manliga patienter med kvinnliga partners i fertil ålder måste vara villiga att använda en mycket effektiv form av preventivmedel och måste använda kondom under sitt deltagande i denna studie och i 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga patienter måste avstå från att donera spermier under deras deltagande i studien och åtminstone i 7 månader efter den senaste behandlingen.
8. Kvinnliga patienter måste använda ett mycket effektivt preventivmedel från screening till 18 veckor efter den sista dosen av läkemedel. Alla preventivmedel (med undantag för total abstinens) bör användas i kombination med användning av kondom av en manlig sexpartner för samlag. Kvinnliga patienter ska inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha bevis på att de inte är fertila genom att uppfylla något av följande kriterier vid screening:

Postmenopausala kvinnor definieras som äldre än 50 år och amenorroiska i minst 12 månader efter upphörande av all exogen hormonbehandling.

Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men inte tubal ligering.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som har fått kemoterapi, strålbehandling, hormonbehandling, immunterapi eller prövningsläkemedel inom 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från inskrivningen.
2. Med undantag för alopeci, eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som är större än National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 vid tidpunkten för registreringen.
3. Olöst immunterapirelaterad hepatotoxicitet från tidigare behandling.
4. Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) ≤ 21 dagar från början av inskrivningen eller mindre kirurgiska ingrepp ≤ 7 dagar. Ingen väntan krävs efter implanterbar port och kateterplacering.
5. Patienter som får antikoagulationsbehandlingar i full dos.
6. Har aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren med undantag för vitiligo, Graves sjukdom och/eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling.
7. Har en historia av atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom.
8. Patienter med leptomeningeala metastaser.
9. Tidigare obehandlade hjärnmetastaser. Patienter som har genomgått strålning eller kirurgi för hjärnmetastaser är berättigade om behandlingen avslutades minst 3 veckor före inskrivningen och det inte finns några tecken på sjukdomsprogression i centrala nervsystemet eller milda neurologiska symtom, och inget krav på kronisk kortikosteroidbehandling.
10. Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni, aktiva blödningsdiateser eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV).

11. Något av följande hjärtkriterier:

    1. Kongestiv hjärtsvikt (CHF) enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering > Klass II.
    2. Hjärta ventrikulära arytmier som kräver antiarytmisk behandling.
    3. Instabil angina eller nyuppstått angina.
    4. QT-intervall (QTcF) >470 ms på screening-elektrokardiogram (EKG) enligt Fridericias formel.
12. Anamnes med överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av AZD4785 eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD4785.
13. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
14. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet.