Badanie I fazy ze zwiększaniem dawki AZD4785 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia

Część A Zwiększenie dawki: Pacjenci muszą mieć histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie obecności guza litego, o którym wiadomo, że jest nosicielem mutacji KRAS (np. NSCLC, mCRC, rak trzustki lub rak dróg żółciowych) i u których nastąpiła progresja pomimo standardowego leczenia lub nie tolerują standardowego leczenia ( ie) lub mają guza, dla którego nie istnieje standardowa terapia.

Rozszerzenie części B: Pacjenci w części B muszą mieć mierzalną chorobę, mierzoną według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1

Grupa 1. Pacjenci muszą mieć potwierdzenie histologiczne lub cytologiczne miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC KRASm+, u których wcześniejsza terapia zakończyła się niepowodzeniem i dla których nie jest dostępna bieżąca terapia.

Grupa 2. Pacjenci muszą mieć potwierdzenie histologiczne lub cytologiczne miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC KRASm+, u których wcześniejsza terapia zakończyła się niepowodzeniem i dla których nie jest dostępna bieżąca terapia. W momencie włączenia do badania pacjenci muszą być klinicznie przystosowani do obowiązkowych biopsji guza na początku leczenia iw trakcie leczenia.

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda
2. ≥ 18 lat

3. Wszyscy pacjenci muszą mieć aktywującą mutację KRAS w próbkach tkanki guza z wcześniejszego testu przeprowadzonego przez laboratorium kliniczne, które otrzymało certyfikat międzynarodowy lub właściwy dla danego kraju. Pacjenci w Części B, którym podawano dawkę na podstawie lokalnej identyfikacji aktywującej mutacji KRAS, u których mutacja KRAS nie została potwierdzona przez laboratorium centralne (z wyjątkiem lokalnie uzyskanego statusu mutacji KRAS uzyskanego na podstawie zatwierdzonych testów), pozostaną w badaniu ale mogą zostać wyłączone z analiz aktywności farmakodynamicznej i przeciwnowotworowej i zastąpione według uznania Sponsora. Mutacje KRAS zidentyfikowane w ctDNA (krążące DNA nowotworu) z krwi są niedopuszczalne; dopuszczalne są tylko mutacje zidentyfikowane w tkance nowotworowej. Mutacje aktywujące mogą obejmować między innymi:

   Mutacje KRAS NSCLC w kodonach G12/13, Q61 i A59

   Mutacje mCRC KRAS w kodonach G12/13 (Egzon 2), Q61, A59 (Egzon 3), K117 i A146 (Ekson 4)

   Pacjent musi wyrazić zgodę na pobranie archiwalnego wycinka tkanki nowotworowej do analizy biomarkerów. Jeśli zarchiwizowana próbka guza nie jest dostępna, można zastosować świeżą biopsję guza.

4. Odpowiednia funkcja układu narządów, na co wskazuje:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   4. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
   5. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl
   6. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3,0-krotność GGN, jeśli nie ma zajęcia wątroby lub ≤ 5-krotność GGN, jeśli występuje zajęcie wątroby.
   7. Kreatynina ≤ 1,5-krotności GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta lub klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin ≥ 60 ml/min.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
6. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
7. Pacjenci płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić chęć stosowania jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji i muszą stosować prezerwatywę podczas udziału w tym badaniu oraz przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia podczas udziału w badaniu i co najmniej przez 7 miesięcy po ostatnim zabiegu.
8. Pacjentki muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od badania przesiewowego do 18 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki leku. Wszystkie metody antykoncepcji (z wyjątkiem całkowitej abstynencji) powinny być stosowane w połączeniu z użyciem prezerwatywy przez partnera seksualnego podczas stosunku płciowego. Pacjentki nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli mogą zajść w ciążę lub muszą mieć dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badań przesiewowych:

Kobiety po menopauzie zdefiniowane jako kobiety w wieku powyżej 50 lat i niemiesiączkowe przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszelkiego egzogennego leczenia hormonalnego.

Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, radioterapię, terapię hormonalną, immunoterapię lub badane leki w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) od włączenia.
2. Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii są większe niż stopień 1. stopnia CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) National Cancer Institute (NCI) w momencie włączenia.
3. Nierozwiązana hepatotoksyczność związana z immunoterapią z poprzedniej terapii.
4. Duża operacja (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) ≤ 21 dni od rozpoczęcia rekrutacji lub drobne operacje ≤ 7 dni. Po wszczepieniu portu i umieszczeniu cewnika nie trzeba czekać.
5. Pacjenci otrzymujący pełną dawkę leków przeciwzakrzepowych.
6. Ma aktywną lub wcześniej udokumentowaną chorobę autoimmunologiczną w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem bielactwa nabytego, choroby Gravesa-Basedowa i/lub łuszczycy niewymagającej leczenia ogólnoustrojowego.
7. Ma historię atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego.
8. Pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych.
9. Wcześniej nieleczone przerzuty do mózgu. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię lub zabieg chirurgiczny z powodu przerzutów do mózgu, kwalifikują się, jeśli terapia została zakończona co najmniej 3 tygodnie przed włączeniem do badania i nie ma dowodów na progresję choroby ośrodkowego układu nerwowego lub łagodnych objawów neurologicznych, a także nie jest wymagana przewlekła terapia kortykosteroidami.
10. Dowody na ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie, czynną skazę krwotoczną lub aktywną infekcję, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV).

11. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    1. Zastoinowa niewydolność serca (CHF) według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) > Klasa II.
    2. Komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego.
    3. Niestabilna dławica piersiowa lub dławica piersiowa o nowym początku.
    4. Odstęp QT (QTcF) >470 ms w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) według wzoru Fridericia.
12. Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze AZD4785 lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD4785.
13. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
14. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.