Phase-I-Studie zur Dosiseskalation von AZD4785 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien

Teil A Dosiseskalation: Die Patienten müssen eine histologische oder zytologische Bestätigung eines soliden Tumors haben, von dem bekannt ist, dass er KRAS-Mutationen enthält (z. B. NSCLC, mCRC, Pankreas- oder Cholangiokarzinom) und trotz Standardtherapie(n) progredient sind oder die Standardtherapie nicht vertragen ( ie) oder einen Tumor haben, für den es keine Standardtherapie(n) gibt.

Erweiterung von Teil B: Patienten in Teil B müssen eine messbare Erkrankung haben, gemessen an den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien Version 1.1

Gruppe 1. Patienten müssen eine histologische oder zytologische Bestätigung eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten KRASm+ NSCLC haben, bei denen eine vorherige Therapie fehlgeschlagen ist und für die keine aktuelle Therapie verfügbar ist.

Gruppe 2. Patienten müssen eine histologische oder zytologische Bestätigung eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten KRASm+ NSCLC haben, bei denen eine vorherige Therapie fehlgeschlagen ist und für die keine aktuelle Therapie verfügbar ist. Bei Studieneintritt müssen die Patienten klinisch für obligatorische Baseline- und On-Treatment-Tumorbiopsien geeignet sein.

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
2. ≥ 18 Jahre alt

3. Alle Patienten müssen eine aktivierende KRAS-Mutation in Tumorgewebeproben aus einem früheren Test aufweisen, der von einem klinischen Labor durchgeführt wurde, das eine internationale oder länderspezifische Zertifizierung erhalten hat. Patienten in Teil B, denen eine Dosis auf der Grundlage der lokalen Identifizierung einer aktivierenden KRAS-Mutation verabreicht wurde und deren KRAS-Mutation nicht vom Zentrallabor bestätigt wurde (mit Ausnahme des lokal erhaltenen KRAS-Mutationsstatus, der aus den genehmigten Tests erhalten wurde), bleiben in der Studie können jedoch von pharmakodynamischen und Anti-Tumor-Aktivitätsanalysen ausgeschlossen und nach Ermessen des Sponsors ersetzt werden. KRAS-Mutationen, die in ctDNA (zirkulierende Tumor-DNA) aus Blut identifiziert wurden, sind nicht akzeptabel; nur aus Tumorgewebe identifizierte Mutationen sind akzeptabel. Aktivierende Mutationen können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:

   NSCLC KRAS-Mutationen in den Codons G12/13, Q61 und A59

   mCRC KRAS-Mutationen in den Codons G12/13 (Exon 2), Q61, A59 (Exon 3), K117 und A146 (Exon 4)

   Der Patient muss der Entnahme von archivierten Tumorgewebeproben für die Biomarkeranalyse zustimmen. Wenn keine archivierte Tumorprobe verfügbar ist, kann eine frische Tumorbiopsie verwendet werden.

4. Angemessene Funktion des Organsystems wie angezeigt durch:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   4. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl
   6. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0-facher ULN ohne Leberbeteiligung oder ≤ 5-facher ULN mit Leberbeteiligung.
   7. Kreatinin ≤ 1,5-facher ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode, oder über 24 Stunden gemessene Kreatinin-Clearance im Urin ≥ 60 ml/min.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
6. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
7. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während ihrer Teilnahme an dieser Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden und ein Kondom zu verwenden. Männliche Patienten müssen während ihrer Studienteilnahme und mindestens 7 Monate nach der letzten Behandlung auf eine Samenspende verzichten.
8. Patientinnen müssen vom Screening bis 18 Wochen nach der letzten Medikamentendosis eine hochwirksame Verhütungsmaßnahme anwenden. Alle Verhütungsmethoden (mit Ausnahme der vollständigen Abstinenz) sollten in Kombination mit der Verwendung eines Kondoms durch einen männlichen Sexualpartner beim Geschlechtsverkehr angewendet werden. Weibliche Patientinnen sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen einen Hinweis auf nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllen:

Frauen nach der Menopause, definiert als über 50 Jahre alt und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch nach Absetzen jeglicher exogener Hormonbehandlung.

Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die eine Chemotherapie, Strahlentherapie, Hormontherapie, Immuntherapie oder Prüfpräparate innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) nach der Einschreibung erhalten haben.
2. Mit Ausnahme von Alopezie, alle ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt der Registrierung größer als die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 des National Cancer Institute (NCI) sind.
3. Ungelöste immuntherapiebedingte Hepatotoxizität durch vorherige Therapie.
4. Größere Operation (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) ≤ 21 Tage ab Beginn der Einschreibung oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Nach der Platzierung des implantierbaren Ports und des Katheters ist keine Wartezeit erforderlich.
5. Patienten, die Antikoagulationstherapien in voller Dosis erhalten.
6. Hat innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von Vitiligo, Morbus Basedow und / oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
7. Hat eine Vorgeschichte von atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom.
8. Patienten mit leptomeningealen Metastasen.
9. Zuvor unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten, die wegen Hirnmetastasen bestrahlt oder operiert wurden, kommen in Frage, wenn die Therapie mindestens 3 Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen wurde und es keine Hinweise auf ein Fortschreiten der Erkrankung des zentralen Nervensystems oder leichte neurologische Symptome gibt und keine Notwendigkeit einer chronischen Kortikosteroidtherapie besteht.
10. Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, aktiver Blutungsneigung oder aktiver Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanem Immundefizienzvirus (HIV).

11. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    1. Kongestive Herzinsuffizienz (CHF) gemäß Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) > Klasse II.
    2. Herzkammerarrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern.
    3. Instabile Angina oder neu aufgetretene Angina.
    4. QT-Intervall (QTcF) > 470 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) nach der Formel von Fridericia.
12. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von AZD4785 oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD4785.
13. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
14. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.