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ENDURE - Eficacia y seguridad de AOP2014 con pacientes con leucemia mieloide crónica en remisión (ENDURE-CML-IX)

30 de marzo de 2023 actualizado por: Kerstin Balthasar, Philipps University Marburg Medical Center

Eficacia y seguridad del interferón alfa 2b de prolina pegilado (AOP2014) en el mantenimiento de remisiones moleculares profundas en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) que interrumpen la terapia con inhibidores de la ABL-quinasa: un ensayo multicéntrico aleatorizado de fase III con seguimiento posterior al estudio

Un ensayo de fase III aleatorizado, abierto, cegado, multicéntrico y controlado para evaluar la eficacia de AOP2014 administrado dos veces por semana por vía subcutánea (s.c.) para prevenir la recaída molecular (pérdida de MMR) en pacientes con LMC que interrumpen el inhibidor de la tirosina quinasa ABL (TKI) en remisión molecular profunda de MR4 o mejor (MR4.5 o MR5).

Descripción general del estudio

Descripción detallada

Se prueban cuatro hipótesis en orden jerárquico. Para evitar la inflación del error de tipo 1 (rechazo falso de una hipótesis nula), se deben detener las pruebas de confirmación adicionales tan pronto como no se pueda rechazar una hipótesis nula.

Las cuatro hipótesis se prueban con un nivel de significancia de 0,05. La hipótesis nula 1 es el criterio principal de valoración e investiga la supervivencia libre de recaída molecular como una variable de tiempo hasta el evento; los dos brazos se comparan con la prueba de rango logarítmico. Las hipótesis nulas 2, 3 y 4 se ocupan de las probabilidades de supervivencia libre de recaída molecular 7, 13 y 25 meses después de la aleatorización, respectivamente; los brazos A y B se comparan con la prueba de chi-cuadrado no corregida.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

214

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

      • Aachen, Alemania, 52074
        • 03 Universitätsklinikum Aachen, Hämatologie/Onkologie
      • Aschaffenburg, Alemania, 63739
        • 18 Studienzentrum Aschaffenburg
      • Berlin, Alemania, 13353
        • 06 Universitätsmedizin Berlin Charite- Campus Virchow Klinikum, Klinik für Hämatologie und Onkologie
      • Bonn, Alemania, 53105
        • 19 Universitätsklinikum Bonn, Medizinische Klinik und Poliklinik III
      • Bremen, Alemania, 28177
        • 16 Klinikum Bremen Mitte, Medizinische Klinik I
      • Dresden, Alemania, 01307
        • 22 BAG / Onkologische Gemeinschaftspraxis
      • Dusseldorf, Alemania, 40225
        • 05 Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
      • Erlangen, Alemania, 91054
        • 07 Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 5
      • Essen, Alemania, 45147
        • 20 Universitätsklinikum Essen, Klinik für Hämatologie
      • Frankfurt a. Main, Alemania, 60590
        • 17 Klinikum der Goethe Universität, Medizinische Klinik II
      • Hamburg, Alemania, 20246
        • 21 Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, Klinik für Onkologie, Hämatologie und KMT
      • Hamm, Alemania, 59063
        • 23 Evangelische Krankenhaus Hamm gGmbH, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
      • Jena, Alemania, 07740
        • 02 Universitätsklinikum Jena, linik für Innere Medizin II Abt. für Hämatologie und Internistische Onkologie
      • Koblenz, Alemania, 56068
        • 24 Institut für Versorgungsforschung in der Onkologie GbR
      • Leipzig, Alemania, 04103
        • 13 Universitätsklinikum Leipzig, Abteilung für Hämatologie u. Internistische Onkologie
      • Mainz, Alemania, 55131
        • 14 Johannes-Gutenberg-Universität III. Medizinische Klinik
      • Mannheim, Alemania, 68169
        • 04 Universitätsmedizin Mannheim, III. Medizinische Klinik
      • Marburg, Alemania, 35043
        • 01 Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Standort Marburg, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie
      • Muenster, Alemania, 48149
        • 08 Universitätsklinikum Münster, Medizinische Klinik, Innere Medizin A
      • Munich, Alemania, 81675
        • 10 Technische Universität München (TUM) Klinikum rechts der Isar, III. Medizinische Klinik und Poliklinik
      • Tübingen, Alemania, 72076
        • 09 Universitätsklinikum Tübingen, Medizinische Klinik
      • Ulm, Alemania, 89081
        • 12 Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin III
      • Würzburg, Alemania, 97080
        • 15 Universitätsklinikum Würzburg, Zentrum für Innere Medizin
      • Bordeaux, Francia, 33076
        • Institut Bergonie
      • Lyon, Francia, 69373
        • Centre Leon Berard
      • Vandœuvre-lès-Nancy, Francia, 54500
        • CHRU de Nancy - Hopitaux de Brabois

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Formulario de consentimiento informado por escrito firmado.
  2. Capacidad y disposición para cumplir con los procedimientos del estudio y capacidad para la autoadministración del fármaco del estudio.
  3. Hombre o mujer de ≥ 18 años.
  4. Al menos tres años de terapia con TKI.
  5. Pacientes con LMC en fase crónica BCR-ABL positivos con un nivel de transcripción según la escala internacional (IS) de al menos MR4, o mejor (MR4.5, MR5). MR4 se define como (i) enfermedad detectable ≤0.01% BCR-ABL IS o (ii) enfermedad indetectable en ADNc con ≥10 000 transcritos de ABL o ≥24 000 GUS durante al menos un año. Tiene que haber al menos tres resultados de PCR consecutivos con MR4 o mejor en el último año (+ meses) antes del ingreso al estudio. La última de estas PCR debe ser una medición confirmatoria de MR4 antes de la aleatorización por parte de los laboratorios de referencia de estudios certificados por EUTOS para PCR (BCR-ABL mRNA). Ningún resultado de PCR en el último año antes de la aleatorización puede ser peor que MR4. Si la última PCR no se realizó dentro de los dos meses desde el inicio (día 0) en un laboratorio de referencia del estudio certificado por EUTOS; la muestra de PCR debe enviarse a un laboratorio de referencia del estudio certificado por EUTOS en el momento de la selección.
  6. Los pacientes que no hayan podido interrumpir el tratamiento con TKI en un intento de suspensión anterior son elegibles para este protocolo, si cumplen el criterio 5 después de un nuevo tratamiento con TKI. Una falla previa en la interrupción de TKI debe indicarse específicamente en la inclusión y documentarse.
  7. Función adecuada del órgano:

    especialmente bilirrubina total, lactato deshidrogenasa [LDH], aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT] y parámetros de coagulación ≤ 2 × límite superior normal (LSN)

  8. Parámetros hematológicos adecuados:

    recuento de plaquetas ≥ 100 × 1000000000/L; recuento de glóbulos blancos ≥ 2,5 × 1000000000/L; linfocitos ≥ 1,0 × 1000000000/L; hemoglobina ≥ 9,0 g/dL o 5,59 mmol/L.

  9. Las pacientes con potencial reproductivo deben aceptar mantener métodos anticonceptivos altamente efectivos practicando la abstinencia o usando al menos dos métodos anticonceptivos desde la fecha del consentimiento hasta el final del estudio. Si no se puede practicar la abstinencia, se debe usar una combinación de anticonceptivos hormonales (orales, inyectables o implantes) y un método de barrera (preservativo, diafragma con un agente espermicida vaginal). Los pacientes varones deben estar de acuerdo en usar condones durante la participación en el estudio.
  10. Prueba de embarazo en suero negativa en mujeres en edad fértil.
  11. Debe conocerse la fecha del diagnóstico de LMC confirmado por PCR de laboratorio.

Criterio de exclusión:

  1. Variantes raras de BCR-ABL no cuantificables por RT-PCR según la escala internacional (IS).
  2. Enfermedades autoinmunes actuales o previas que requieran tratamiento.
  3. Tratamiento inmunosupresor de cualquier tipo; receptores de trasplantes
  4. Trasplante alogénico previo de células madre.
  5. Tratamiento previo con IFN pegilado. Tratamiento previo con dosis bajas de IFN convencional con ≤ 3 x 3 Mio I.E. / semana por menos de 1 año es aceptable.
  6. Antecedentes de resistencia a TKI en los últimos 4 años de terapia con TKI.
  7. Antecedentes de fase acelerada o crisis blástica.
  8. Hipersensibilidad/alergia al principio activo o excipientes de la formulación.
  9. Disfunción hepática grave o cirrosis descompensada.
  10. Enfermedad renal en etapa terminal (GFR
  11. Enfermedad de la tiroides que no puede ser controlada por la terapia convencional.
  12. Diabetes mellitus no controlada
  13. Epilepsia u otros trastornos del sistema nervioso central.
  14. Antecedentes de enfermedad cardíaca grave, incluida enfermedad cardíaca inestable o no controlada en los 6 meses anteriores.
  15. Hipertensión no controlada
  16. Cualquier historial de retinopatía, p. desprendimiento de retina, degeneración o eventos tromboembólicos.
  17. Enfermedades o afecciones concomitantes clínicamente significativas que, en opinión del investigador, supondrían un riesgo inaceptable para que el paciente participe en el estudio (consulte también el Folleto del investigador).
  18. Otras neoplasias malignas, excepto el cáncer de vejiga superficial tratado adecuadamente, el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel u otros cánceres para los cuales el paciente no ha tenido la enfermedad durante más de 3 años.
  19. Infecciones activas o no controladas en el momento de la aleatorización.
  20. Mujeres embarazadas y/o lactantes.
  21. Uso de terapia antibiótica en las últimas 2 semanas antes de la aleatorización
  22. Uso concurrente de terapia molecular dirigida.
  23. Prueba de seropositividad al VIH o prueba de infección activa por hepatitis B o C.
  24. Participación en otro estudio clínico con otros medicamentos en investigación dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.
  25. Vacunación dentro del mes anterior a la aleatorización.
  26. Cualquier condición médica, mental, psicológica o psiquiátrica (en particular, depresión grave, ideación suicida o intento de suicidio) que, en opinión del investigador, no permitiría que el paciente completara el estudio o cumpliera con los procedimientos del estudio.
  27. Abuso de drogas y/o alcohol.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Prevención
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Único

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: brazo de investigación A
Habrá un tratamiento superpuesto con AOP2014 y TKI durante un mes. Después de un mes, se detendrá la terapia TKI y el paciente recibirá solo el tratamiento AOP2014 durante los próximos 14 meses.
AOP2014 como pluma autoinyectable precargada para inyección subcutánea, que contiene 250 µg de AOP2014/0,5 ml. La solución también contiene ingredientes inactivos (cloruro de sodio, polisorbato 80, alcohol bencílico, acetato de sodio y ácido acético). La solución es de incolora a amarillo claro.
Otro: brazo de vigilancia B
Este es un estudio de etiqueta abierta con un grupo de "vigilancia" como brazo de comparación. Al igual que en el brazo A, el paciente suspenderá la terapia con TKI un mes después de la aleatorización. A partir de ese momento, el paciente no recibirá más tratamiento para la LMC.
Para los pacientes asignados aleatoriamente a este brazo de tratamiento, detengan su tratamiento estándar y solo estarán bajo observación.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
mRFS
Periodo de tiempo: Aleatorización hasta el momento de la recaída
El criterio principal de valoración de la eficacia es la supervivencia sin recaída molecular (mRFS). La recaída se define como la pérdida de la remisión molecular principal, MMR, que es cualquier aumento de la relación BCR-ABL a > 0,1 % según la escala internacional (IS). El tiempo hasta la recaída se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la recaída del índice BCR-ABL a > 0,1 % según la escala internacional (IS). El tiempo hasta la recaída se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la recaída.
Aleatorización hasta el momento de la recaída

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
mRFS 7
Periodo de tiempo: 7 meses después de la aleatorización
La variable principal de eficacia es la supervivencia libre de recaída molecular, RFS 7 meses después
7 meses después de la aleatorización
mRFS 13
Periodo de tiempo: 13 meses después de la aleatorización
La supervivencia libre de recaídas, RFS 13 meses después de la aleatorización
13 meses después de la aleatorización
mRFS 25
Periodo de tiempo: 25 meses después de la aleatorización
La supervivencia libre de recaídas, RFS 25 meses después de la aleatorización
25 meses después de la aleatorización
Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por CTCAE v4.03
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 15 (Brazo B) o Mes 16 (visita de seguridad adicional un mes después de la última aplicación para el Brazo A)
Eventos adversos, eventos adversos graves (AE, SAE)• Seguridad, tolerabilidad y toxicidad en función de la incidencia de eventos adversos, eventos adversos graves
Día 0 - Mes 15 (Brazo B) o Mes 16 (visita de seguridad adicional un mes después de la última aplicación para el Brazo A)
Calidad de vida medida por EORTC QLQ-C30
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25
La evaluación de la calidad de vida en este estudio está planificada para obtener información sobre la calidad de vida de los pacientes con leucemia mieloide crónica en condiciones de interrupción. Los datos se compararán entre los grupos de tratamiento y con la calidad de vida de la población normal.
Día 0 - Mes 25
Calidad de vida medida por EORTC-QLQ-CML24
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25
La evaluación de la calidad de vida en este estudio está planificada para obtener información sobre la calidad de vida de los pacientes con leucemia mieloide crónica en condiciones de interrupción. Los datos se compararán entre los grupos de tratamiento y con la calidad de vida de la población normal. Además, los resultados del módulo CML24 deben compartirse con el grupo EORTC para completar la validación de este cuestionario.
Día 0 - Mes 25
SG (supervivencia global)
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
Supervivencia global (SG), definida como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de muerte por cualquier causa.
Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
Cinética del nivel de transcripción de BCR-ABL a lo largo del tiempo después de la suspensión de TKI
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
Cinética del nivel de transcripción de BCR-ABL a lo largo del tiempo después de la suspensión de TKI
Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
Para Alemania: Detección de parámetros sanguíneos 95 CD86+pDC como predictor de mRFS
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
Para Alemania: explorar el valor de 95 CD86+pDC/105 linfocitos al inicio para predecir el riesgo de recaída molecular (pérdida de MMR)
Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
Para Alemania: explorar biomarcadores inmunológicos y genéticos e identificar predictores
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
Para Alemania: Explorar biomarcadores inmunológicos y genéticos para estudiar la biología de la TFR e identificar predictores de la respuesta de IFN (por ejemplo, secuenciación de ARNm de subpoblaciones de leucocitos o sangre completa, mediciones de PD-L1-, PD1-, CD62L- por FACS en subconjuntos de sangre periférica, T- mediciones de marcadores de activación y agotamiento celular, evaluación de PR1-CTL y citocinas). Evaluación de citocinas/quimiocinas (es decir, IL-6, IFN-α, IL 10 y otras).
Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
Para Alemania: Evaluación de citocinas/quimiocinas
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
Para Alemania: Evaluación de citocinas/quimiocinas (es decir, IL-6, IFN-α, IL 10 y otras)
Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Investigadores

  • Director de estudio: Andreas Burchert, Prof. Dr., Philipps University Marburg Medical Center
  • Investigador principal: Franck E Nicoloni, MD, PhD, Centre Léon Bérard Lyon

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

4 de mayo de 2017

Finalización primaria (Actual)

26 de enero de 2022

Finalización del estudio (Actual)

12 de diciembre de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

8 de marzo de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de abril de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

18 de abril de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

31 de marzo de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

30 de marzo de 2023

Última verificación

1 de marzo de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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