- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03117816
ENDURE - Eficacia y seguridad de AOP2014 con pacientes con leucemia mieloide crónica en remisión (ENDURE-CML-IX)
Eficacia y seguridad del interferón alfa 2b de prolina pegilado (AOP2014) en el mantenimiento de remisiones moleculares profundas en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) que interrumpen la terapia con inhibidores de la ABL-quinasa: un ensayo multicéntrico aleatorizado de fase III con seguimiento posterior al estudio
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Se prueban cuatro hipótesis en orden jerárquico. Para evitar la inflación del error de tipo 1 (rechazo falso de una hipótesis nula), se deben detener las pruebas de confirmación adicionales tan pronto como no se pueda rechazar una hipótesis nula.
Las cuatro hipótesis se prueban con un nivel de significancia de 0,05. La hipótesis nula 1 es el criterio principal de valoración e investiga la supervivencia libre de recaída molecular como una variable de tiempo hasta el evento; los dos brazos se comparan con la prueba de rango logarítmico. Las hipótesis nulas 2, 3 y 4 se ocupan de las probabilidades de supervivencia libre de recaída molecular 7, 13 y 25 meses después de la aleatorización, respectivamente; los brazos A y B se comparan con la prueba de chi-cuadrado no corregida.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Aachen, Alemania, 52074
- 03 Universitätsklinikum Aachen, Hämatologie/Onkologie
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Aschaffenburg, Alemania, 63739
- 18 Studienzentrum Aschaffenburg
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Berlin, Alemania, 13353
- 06 Universitätsmedizin Berlin Charite- Campus Virchow Klinikum, Klinik für Hämatologie und Onkologie
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Bonn, Alemania, 53105
- 19 Universitätsklinikum Bonn, Medizinische Klinik und Poliklinik III
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Bremen, Alemania, 28177
- 16 Klinikum Bremen Mitte, Medizinische Klinik I
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Dresden, Alemania, 01307
- 22 BAG / Onkologische Gemeinschaftspraxis
-
Dusseldorf, Alemania, 40225
- 05 Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
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Erlangen, Alemania, 91054
- 07 Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 5
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Essen, Alemania, 45147
- 20 Universitätsklinikum Essen, Klinik für Hämatologie
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Frankfurt a. Main, Alemania, 60590
- 17 Klinikum der Goethe Universität, Medizinische Klinik II
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Hamburg, Alemania, 20246
- 21 Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, Klinik für Onkologie, Hämatologie und KMT
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Hamm, Alemania, 59063
- 23 Evangelische Krankenhaus Hamm gGmbH, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
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Jena, Alemania, 07740
- 02 Universitätsklinikum Jena, linik für Innere Medizin II Abt. für Hämatologie und Internistische Onkologie
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Koblenz, Alemania, 56068
- 24 Institut für Versorgungsforschung in der Onkologie GbR
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Leipzig, Alemania, 04103
- 13 Universitätsklinikum Leipzig, Abteilung für Hämatologie u. Internistische Onkologie
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Mainz, Alemania, 55131
- 14 Johannes-Gutenberg-Universität III. Medizinische Klinik
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Mannheim, Alemania, 68169
- 04 Universitätsmedizin Mannheim, III. Medizinische Klinik
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Marburg, Alemania, 35043
- 01 Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Standort Marburg, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie
-
Muenster, Alemania, 48149
- 08 Universitätsklinikum Münster, Medizinische Klinik, Innere Medizin A
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Munich, Alemania, 81675
- 10 Technische Universität München (TUM) Klinikum rechts der Isar, III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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Tübingen, Alemania, 72076
- 09 Universitätsklinikum Tübingen, Medizinische Klinik
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Ulm, Alemania, 89081
- 12 Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin III
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Würzburg, Alemania, 97080
- 15 Universitätsklinikum Würzburg, Zentrum für Innere Medizin
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Bordeaux, Francia, 33076
- Institut Bergonie
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Lyon, Francia, 69373
- Centre Leon Berard
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Vandœuvre-lès-Nancy, Francia, 54500
- CHRU de Nancy - Hopitaux de Brabois
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Formulario de consentimiento informado por escrito firmado.
- Capacidad y disposición para cumplir con los procedimientos del estudio y capacidad para la autoadministración del fármaco del estudio.
- Hombre o mujer de ≥ 18 años.
- Al menos tres años de terapia con TKI.
- Pacientes con LMC en fase crónica BCR-ABL positivos con un nivel de transcripción según la escala internacional (IS) de al menos MR4, o mejor (MR4.5, MR5). MR4 se define como (i) enfermedad detectable ≤0.01% BCR-ABL IS o (ii) enfermedad indetectable en ADNc con ≥10 000 transcritos de ABL o ≥24 000 GUS durante al menos un año. Tiene que haber al menos tres resultados de PCR consecutivos con MR4 o mejor en el último año (+ meses) antes del ingreso al estudio. La última de estas PCR debe ser una medición confirmatoria de MR4 antes de la aleatorización por parte de los laboratorios de referencia de estudios certificados por EUTOS para PCR (BCR-ABL mRNA). Ningún resultado de PCR en el último año antes de la aleatorización puede ser peor que MR4. Si la última PCR no se realizó dentro de los dos meses desde el inicio (día 0) en un laboratorio de referencia del estudio certificado por EUTOS; la muestra de PCR debe enviarse a un laboratorio de referencia del estudio certificado por EUTOS en el momento de la selección.
- Los pacientes que no hayan podido interrumpir el tratamiento con TKI en un intento de suspensión anterior son elegibles para este protocolo, si cumplen el criterio 5 después de un nuevo tratamiento con TKI. Una falla previa en la interrupción de TKI debe indicarse específicamente en la inclusión y documentarse.
Función adecuada del órgano:
especialmente bilirrubina total, lactato deshidrogenasa [LDH], aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT] y parámetros de coagulación ≤ 2 × límite superior normal (LSN)
Parámetros hematológicos adecuados:
recuento de plaquetas ≥ 100 × 1000000000/L; recuento de glóbulos blancos ≥ 2,5 × 1000000000/L; linfocitos ≥ 1,0 × 1000000000/L; hemoglobina ≥ 9,0 g/dL o 5,59 mmol/L.
- Las pacientes con potencial reproductivo deben aceptar mantener métodos anticonceptivos altamente efectivos practicando la abstinencia o usando al menos dos métodos anticonceptivos desde la fecha del consentimiento hasta el final del estudio. Si no se puede practicar la abstinencia, se debe usar una combinación de anticonceptivos hormonales (orales, inyectables o implantes) y un método de barrera (preservativo, diafragma con un agente espermicida vaginal). Los pacientes varones deben estar de acuerdo en usar condones durante la participación en el estudio.
- Prueba de embarazo en suero negativa en mujeres en edad fértil.
- Debe conocerse la fecha del diagnóstico de LMC confirmado por PCR de laboratorio.
Criterio de exclusión:
- Variantes raras de BCR-ABL no cuantificables por RT-PCR según la escala internacional (IS).
- Enfermedades autoinmunes actuales o previas que requieran tratamiento.
- Tratamiento inmunosupresor de cualquier tipo; receptores de trasplantes
- Trasplante alogénico previo de células madre.
- Tratamiento previo con IFN pegilado. Tratamiento previo con dosis bajas de IFN convencional con ≤ 3 x 3 Mio I.E. / semana por menos de 1 año es aceptable.
- Antecedentes de resistencia a TKI en los últimos 4 años de terapia con TKI.
- Antecedentes de fase acelerada o crisis blástica.
- Hipersensibilidad/alergia al principio activo o excipientes de la formulación.
- Disfunción hepática grave o cirrosis descompensada.
- Enfermedad renal en etapa terminal (GFR
- Enfermedad de la tiroides que no puede ser controlada por la terapia convencional.
- Diabetes mellitus no controlada
- Epilepsia u otros trastornos del sistema nervioso central.
- Antecedentes de enfermedad cardíaca grave, incluida enfermedad cardíaca inestable o no controlada en los 6 meses anteriores.
- Hipertensión no controlada
- Cualquier historial de retinopatía, p. desprendimiento de retina, degeneración o eventos tromboembólicos.
- Enfermedades o afecciones concomitantes clínicamente significativas que, en opinión del investigador, supondrían un riesgo inaceptable para que el paciente participe en el estudio (consulte también el Folleto del investigador).
- Otras neoplasias malignas, excepto el cáncer de vejiga superficial tratado adecuadamente, el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel u otros cánceres para los cuales el paciente no ha tenido la enfermedad durante más de 3 años.
- Infecciones activas o no controladas en el momento de la aleatorización.
- Mujeres embarazadas y/o lactantes.
- Uso de terapia antibiótica en las últimas 2 semanas antes de la aleatorización
- Uso concurrente de terapia molecular dirigida.
- Prueba de seropositividad al VIH o prueba de infección activa por hepatitis B o C.
- Participación en otro estudio clínico con otros medicamentos en investigación dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.
- Vacunación dentro del mes anterior a la aleatorización.
- Cualquier condición médica, mental, psicológica o psiquiátrica (en particular, depresión grave, ideación suicida o intento de suicidio) que, en opinión del investigador, no permitiría que el paciente completara el estudio o cumpliera con los procedimientos del estudio.
- Abuso de drogas y/o alcohol.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: brazo de investigación A
Habrá un tratamiento superpuesto con AOP2014 y TKI durante un mes.
Después de un mes, se detendrá la terapia TKI y el paciente recibirá solo el tratamiento AOP2014 durante los próximos 14 meses.
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AOP2014 como pluma autoinyectable precargada para inyección subcutánea, que contiene 250 µg de AOP2014/0,5 ml.
La solución también contiene ingredientes inactivos (cloruro de sodio, polisorbato 80, alcohol bencílico, acetato de sodio y ácido acético).
La solución es de incolora a amarillo claro.
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Otro: brazo de vigilancia B
Este es un estudio de etiqueta abierta con un grupo de "vigilancia" como brazo de comparación.
Al igual que en el brazo A, el paciente suspenderá la terapia con TKI un mes después de la aleatorización.
A partir de ese momento, el paciente no recibirá más tratamiento para la LMC.
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Para los pacientes asignados aleatoriamente a este brazo de tratamiento, detengan su tratamiento estándar y solo estarán bajo observación.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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mRFS
Periodo de tiempo: Aleatorización hasta el momento de la recaída
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El criterio principal de valoración de la eficacia es la supervivencia sin recaída molecular (mRFS).
La recaída se define como la pérdida de la remisión molecular principal, MMR, que es cualquier aumento de la relación BCR-ABL a > 0,1 % según la escala internacional (IS).
El tiempo hasta la recaída se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la recaída del índice BCR-ABL a > 0,1 % según la escala internacional (IS).
El tiempo hasta la recaída se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la recaída.
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Aleatorización hasta el momento de la recaída
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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mRFS 7
Periodo de tiempo: 7 meses después de la aleatorización
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La variable principal de eficacia es la supervivencia libre de recaída molecular, RFS 7 meses después
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7 meses después de la aleatorización
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mRFS 13
Periodo de tiempo: 13 meses después de la aleatorización
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La supervivencia libre de recaídas, RFS 13 meses después de la aleatorización
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13 meses después de la aleatorización
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mRFS 25
Periodo de tiempo: 25 meses después de la aleatorización
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La supervivencia libre de recaídas, RFS 25 meses después de la aleatorización
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25 meses después de la aleatorización
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Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por CTCAE v4.03
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 15 (Brazo B) o Mes 16 (visita de seguridad adicional un mes después de la última aplicación para el Brazo A)
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Eventos adversos, eventos adversos graves (AE, SAE)• Seguridad, tolerabilidad y toxicidad en función de la incidencia de eventos adversos, eventos adversos graves
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Día 0 - Mes 15 (Brazo B) o Mes 16 (visita de seguridad adicional un mes después de la última aplicación para el Brazo A)
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Calidad de vida medida por EORTC QLQ-C30
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25
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La evaluación de la calidad de vida en este estudio está planificada para obtener información sobre la calidad de vida de los pacientes con leucemia mieloide crónica en condiciones de interrupción.
Los datos se compararán entre los grupos de tratamiento y con la calidad de vida de la población normal.
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Día 0 - Mes 25
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Calidad de vida medida por EORTC-QLQ-CML24
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25
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La evaluación de la calidad de vida en este estudio está planificada para obtener información sobre la calidad de vida de los pacientes con leucemia mieloide crónica en condiciones de interrupción.
Los datos se compararán entre los grupos de tratamiento y con la calidad de vida de la población normal.
Además, los resultados del módulo CML24 deben compartirse con el grupo EORTC para completar la validación de este cuestionario.
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Día 0 - Mes 25
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SG (supervivencia global)
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
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Supervivencia global (SG), definida como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de muerte por cualquier causa.
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Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
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Cinética del nivel de transcripción de BCR-ABL a lo largo del tiempo después de la suspensión de TKI
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
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Cinética del nivel de transcripción de BCR-ABL a lo largo del tiempo después de la suspensión de TKI
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Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
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Para Alemania: Detección de parámetros sanguíneos 95 CD86+pDC como predictor de mRFS
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
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Para Alemania: explorar el valor de 95 CD86+pDC/105 linfocitos al inicio para predecir el riesgo de recaída molecular (pérdida de MMR)
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Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
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Para Alemania: explorar biomarcadores inmunológicos y genéticos e identificar predictores
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
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Para Alemania: Explorar biomarcadores inmunológicos y genéticos para estudiar la biología de la TFR e identificar predictores de la respuesta de IFN (por ejemplo, secuenciación de ARNm de subpoblaciones de leucocitos o sangre completa, mediciones de PD-L1-, PD1-, CD62L- por FACS en subconjuntos de sangre periférica, T- mediciones de marcadores de activación y agotamiento celular, evaluación de PR1-CTL y citocinas).
Evaluación de citocinas/quimiocinas (es decir, IL-6, IFN-α, IL 10 y otras).
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Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
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Para Alemania: Evaluación de citocinas/quimiocinas
Periodo de tiempo: Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
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Para Alemania: Evaluación de citocinas/quimiocinas (es decir, IL-6, IFN-α, IL 10 y otras)
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Día 0 - Mes 25 (más seguimiento anual posterior al estudio Meses 36,48,60)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Andreas Burchert, Prof. Dr., Philipps University Marburg Medical Center
- Investigador principal: Franck E Nicoloni, MD, PhD, Centre Léon Bérard Lyon
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Mahon FX, Rea D, Guilhot J, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F, Legros L, Charbonnier A, Guerci A, Varet B, Etienne G, Reiffers J, Rousselot P; Intergroupe Francais des Leucemies Myeloides Chroniques. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1029-35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3. Epub 2010 Oct 19.
- Kantarjian HM, O'Brien S, Cortes JE, Shan J, Giles FJ, Rios MB, Faderl SH, Wierda WG, Ferrajoli A, Verstovsek S, Keating MJ, Freireich EJ, Talpaz M. Complete cytogenetic and molecular responses to interferon-alpha-based therapy for chronic myelogenous leukemia are associated with excellent long-term prognosis. Cancer. 2003 Feb 15;97(4):1033-41. doi: 10.1002/cncr.11223.
- Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, Guerci-Bresler A, Rigal-Huguet F, Maloisel F, Coiteux V, Gardembas M, Berthou C, Vekhoff A, Rea D, Jourdan E, Allard C, Delmer A, Rousselot P, Legros L, Berger M, Corm S, Etienne G, Roche-Lestienne C, Eclache V, Mahon FX, Guilhot F; SPIRIT Investigators; France Intergroupe des Leucemies Myeloides Chroniques (Fi-LMC). Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010 Dec 23;363(26):2511-21. doi: 10.1056/NEJMoa1004095.
- Mahon FX, Delbrel X, Cony-Makhoul P, Faberes C, Boiron JM, Barthe C, Bilhou-Nabera C, Pigneux A, Marit G, Reiffers J. Follow-up of complete cytogenetic remission in patients with chronic myeloid leukemia after cessation of interferon alfa. J Clin Oncol. 2002 Jan 1;20(1):214-20. doi: 10.1200/JCO.2002.20.1.214.
- Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Hochhaus A, Soverini S, Apperley JF, Cervantes F, Clark RE, Cortes JE, Guilhot F, Hjorth-Hansen H, Hughes TP, Kantarjian HM, Kim DW, Larson RA, Lipton JH, Mahon FX, Martinelli G, Mayer J, Muller MC, Niederwieser D, Pane F, Radich JP, Rousselot P, Saglio G, Saussele S, Schiffer C, Silver R, Simonsson B, Steegmann JL, Goldman JM, Hehlmann R. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013 Aug 8;122(6):872-84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569. Epub 2013 Jun 26.
- Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S, Leitner A, Muller MC, Pletsch N, Proetel U, Haferlach C, Schlegelberger B, Balleisen L, Hanel M, Pfirrmann M, Krause SW, Nerl C, Pralle H, Gratwohl A, Hossfeld DK, Hasford J, Hochhaus A, Saussele S. Tolerability-adapted imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d plus interferon-alpha in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011 Apr 20;29(12):1634-42. doi: 10.1200/JCO.2010.32.0598. Epub 2011 Mar 21.
- Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science. 1990 Feb 16;247(4944):824-30. doi: 10.1126/science.2406902.
- Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, Agape P, Nicolini FE, Varet B, Gardembas M, Etienne G, Rea D, Roy L, Escoffre-Barbe M, Guerci-Bresler A, Tulliez M, Prost S, Spentchian M, Cayuela JM, Reiffers J, Chomel JC, Turhan A, Guilhot J, Guilhot F, Mahon FX. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014 Feb 10;32(5):424-30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797. Epub 2013 Dec 9.
- Ben-Neriah Y, Daley GQ, Mes-Masson AM, Witte ON, Baltimore D. The chronic myelogenous leukemia-specific P210 protein is the product of the bcr/abl hybrid gene. Science. 1986 Jul 11;233(4760):212-4. doi: 10.1126/science.3460176.
- Perrotti D, Jamieson C, Goldman J, Skorski T. Chronic myeloid leukemia: mechanisms of blastic transformation. J Clin Invest. 2010 Jul;120(7):2254-64. doi: 10.1172/JCI41246. Epub 2010 Jul 1.
- Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, Beelen DW, Bunjes D, Schwerdtfeger R, Kolb HJ, Ho AD, Falge C, Holler E, Schlimok G, Zander AR, Arnold R, Kanz L, Dengler R, Haferlach C, Schlegelberger B, Pfirrmann M, Muller MC, Schnittger S, Leitner A, Pletsch N, Hochhaus A, Hasford J, Hehlmann R; German CML Study Group. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV. Blood. 2010 Mar 11;115(10):1880-5. doi: 10.1182/blood-2009-08-237115. Epub 2009 Nov 18.
- Hochhaus A, O'Brien SG, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Foroni L, Goldman JM, Muller MC, Radich JP, Rudoltz M, Mone M, Gathmann I, Hughes TP, Larson RA; IRIS Investigators. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2009 Jun;23(6):1054-61. doi: 10.1038/leu.2009.38. Epub 2009 Mar 12. Erratum In: Leukemia. 2010 May;24(5):1102.
- Larson RA, Hochhaus A, Hughes TP, Clark RE, Etienne G, Kim DW, Flinn IW, Kurokawa M, Moiraghi B, Yu R, Blakesley RE, Gallagher NJ, Saglio G, Kantarjian HM. Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up. Leukemia. 2012 Oct;26(10):2197-203. doi: 10.1038/leu.2012.134. Epub 2012 May 18.
- Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, Steegmann JL, Shah NP, Boque C, Chuah C, Pavlovsky C, Mayer J, Cortes J, Baccarani M, Kim DW, Bradley-Garelik MB, Mohamed H, Wildgust M, Hochhaus A. Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2014 Jan 23;123(4):494-500. doi: 10.1182/blood-2013-06-511592. Epub 2013 Dec 5.
- Cross NC, White HE, Muller MC, Saglio G, Hochhaus A. Standardized definitions of molecular response in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2012 Oct;26(10):2172-5. doi: 10.1038/leu.2012.104. Epub 2012 Apr 16.
- Muller MC, Cross NC, Erben P, Schenk T, Hanfstein B, Ernst T, Hehlmann R, Branford S, Saglio G, Hochhaus A. Harmonization of molecular monitoring of CML therapy in Europe. Leukemia. 2009 Nov;23(11):1957-63. doi: 10.1038/leu.2009.168. Epub 2009 Aug 27.
- Hehlmann R, Muller MC, Lauseker M, Hanfstein B, Fabarius A, Schreiber A, Proetel U, Pletsch N, Pfirrmann M, Haferlach C, Schnittger S, Einsele H, Dengler J, Falge C, Kanz L, Neubauer A, Kneba M, Stegelmann F, Pfreundschuh M, Waller CF, Spiekermann K, Baerlocher GM, Ehninger G, Heim D, Heimpel H, Nerl C, Krause SW, Hossfeld DK, Kolb HJ, Hasford J, Saussele S, Hochhaus A. Deep molecular response is reached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quickly by optimized high-dose imatinib: results from the randomized CML-study IV. J Clin Oncol. 2014 Feb 10;32(5):415-23. doi: 10.1200/JCO.2013.49.9020. Epub 2013 Dec 2.
- Graham SM, Jorgensen HG, Allan E, Pearson C, Alcorn MJ, Richmond L, Holyoake TL. Primitive, quiescent, Philadelphia-positive stem cells from patients with chronic myeloid leukemia are insensitive to STI571 in vitro. Blood. 2002 Jan 1;99(1):319-25. doi: 10.1182/blood.v99.1.319.
- Corbin AS, Agarwal A, Loriaux M, Cortes J, Deininger MW, Druker BJ. Human chronic myeloid leukemia stem cells are insensitive to imatinib despite inhibition of BCR-ABL activity. J Clin Invest. 2011 Jan;121(1):396-409. doi: 10.1172/JCI35721. Epub 2010 Dec 13. Erratum In: J Clin Invest. 2011 Mar 1;121(3):1222.
- Cortes J, O'Brien S, Kantarjian H. Discontinuation of imatinib therapy after achieving a molecular response. Blood. 2004 Oct 1;104(7):2204-5. doi: 10.1182/blood-2004-04-1335. No abstract available.
- Rousselot P, Huguet F, Rea D, Legros L, Cayuela JM, Maarek O, Blanchet O, Marit G, Gluckman E, Reiffers J, Gardembas M, Mahon FX. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood. 2007 Jan 1;109(1):58-60. doi: 10.1182/blood-2006-03-011239. Epub 2006 Sep 14.
- Ross DM, Branford S, Seymour JF, Schwarer AP, Arthur C, Yeung DT, Dang P, Goyne JM, Slader C, Filshie RJ, Mills AK, Melo JV, White DL, Grigg AP, Hughes TP. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013 Jul 25;122(4):515-22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750. Epub 2013 May 23.
- Branford S, Yeung DT, Ross DM, Prime JA, Field CR, Altamura HK, Yeoman AL, Georgievski J, Jamison BA, Phillis S, Sullivan B, Briggs NE, Hertzberg M, Seymour JF, Reynolds J, Hughes TP. Early molecular response and female sex strongly predict stable undetectable BCR-ABL1, the criteria for imatinib discontinuation in patients with CML. Blood. 2013 May 9;121(19):3818-24. doi: 10.1182/blood-2012-10-462291. Epub 2013 Mar 20.
- Talpaz M, Kantarjian HM, McCredie KB, Keating MJ, Trujillo J, Gutterman J. Clinical investigation of human alpha interferon in chronic myelogenous leukemia. Blood. 1987 May;69(5):1280-8.
- Talpaz M, Kantarjian HM, McCredie K, Trujillo JM, Keating MJ, Gutterman JU. Hematologic remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon alpha A in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med. 1986 Apr 24;314(17):1065-9. doi: 10.1056/NEJM198604243141701.
- Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, Kolb HJ, Pralle H, Hossfeld DK, Queisser W, Loffler H, Hochhaus A, Heinze B, et al. Randomized comparison of interferon-alpha with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. The German CML Study Group. Blood. 1994 Dec 15;84(12):4064-77.
- Guilhot F, Chastang C, Michallet M, Guerci A, Harousseau JL, Maloisel F, Bouabdallah R, Guyotat D, Cheron N, Nicolini F, Abgrall JF, Tanzer J. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. French Chronic Myeloid Leukemia Study Group. N Engl J Med. 1997 Jul 24;337(4):223-9. doi: 10.1056/NEJM199707243370402.
- Hughes TP, Kaeda J, Branford S, Rudzki Z, Hochhaus A, Hensley ML, Gathmann I, Bolton AE, van Hoomissen IC, Goldman JM, Radich JP; International Randomised Study of Interferon versus STI571 (IRIS) Study Group. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003 Oct 9;349(15):1423-32. doi: 10.1056/NEJMoa030513.
- Hochhaus A, Reiter A, Saussele S, Reichert A, Emig M, Kaeda J, Schultheis B, Berger U, Shepherd PC, Allan NC, Hehlmann R, Goldman JM, Cross NC. Molecular heterogeneity in complete cytogenetic responders after interferon-alpha therapy for chronic myelogenous leukemia: low levels of minimal residual disease are associated with continuing remission. German CML Study Group and the UK MRC CML Study Group. Blood. 2000 Jan 1;95(1):62-6.
- Bonifazi F, de Vivo A, Rosti G, Guilhot F, Guilhot J, Trabacchi E, Hehlmann R, Hochhaus A, Shepherd PC, Steegmann JL, Kluin-Nelemans HC, Thaler J, Simonsson B, Louwagie A, Reiffers J, Mahon FX, Montefusco E, Alimena G, Hasford J, Richards S, Saglio G, Testoni N, Martinelli G, Tura S, Baccarani M; Europena Study Group on Interferon in Chronic Myeloid Leukemia; Italian Cooperative Study Group on CML; France Intergroup of CML; German CML Study Group; UK Medical Research Council Working Party on CML; Spanish CML Study Group; Australian CML Study Group; Swedish CML Study Group. Chronic myeloid leukemia and interferon-alpha: a study of complete cytogenetic responders. Blood. 2001 Nov 15;98(10):3074-81. doi: 10.1182/blood.v98.10.3074.
- Mauro MJ, Druker BJ, Maziarz RT. Divergent clinical outcome in two CML patients who discontinued imatinib therapy after achieving a molecular remission. Leuk Res. 2004 May;28 Suppl 1:S71-3. doi: 10.1016/j.leukres.2003.10.017.
- Merante S, Orlandi E, Bernasconi P, Calatroni S, Boni M, Lazzarino M. Outcome of four patients with chronic myeloid leukemia after imatinib mesylate discontinuation. Haematologica. 2005 Jul;90(7):979-81.
- Burchert A, Wolfl S, Schmidt M, Brendel C, Denecke B, Cai D, Odyvanova L, Lahaye T, Muller MC, Berg T, Gschaidmeier H, Wittig B, Hehlmann R, Hochhaus A, Neubauer A. Interferon-alpha, but not the ABL-kinase inhibitor imatinib (STI571), induces expression of myeloblastin and a specific T-cell response in chronic myeloid leukemia. Blood. 2003 Jan 1;101(1):259-64. doi: 10.1182/blood-2002-02-0659. Epub 2002 Jun 28.
- Molldrem JJ, Lee PP, Wang C, Felio K, Kantarjian HM, Champlin RE, Davis MM. Evidence that specific T lymphocytes may participate in the elimination of chronic myelogenous leukemia. Nat Med. 2000 Sep;6(9):1018-23. doi: 10.1038/79526.
- Molldrem JJ, Lee PP, Kant S, Wieder E, Jiang W, Lu S, Wang C, Davis MM. Chronic myelogenous leukemia shapes host immunity by selective deletion of high-avidity leukemia-specific T cells. J Clin Invest. 2003 Mar;111(5):639-47. doi: 10.1172/JCI16398.
- Kreutzman A, Rohon P, Faber E, Indrak K, Juvonen V, Kairisto V, Voglova J, Sinisalo M, Flochova E, Vakkila J, Arstila P, Porkka K, Mustjoki S. Chronic myeloid leukemia patients in prolonged remission following interferon-alpha monotherapy have distinct cytokine and oligoclonal lymphocyte profile. PLoS One. 2011;6(8):e23022. doi: 10.1371/journal.pone.0023022. Epub 2011 Aug 9.
- Baccarani M, Martinelli G, Rosti G, Trabacchi E, Testoni N, Bassi S, Amabile M, Soverini S, Castagnetti F, Cilloni D, Izzo B, de Vivo A, Messa E, Bonifazi F, Poerio A, Luatti S, Giugliano E, Alberti D, Fincato G, Russo D, Pane F, Saglio G; GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Imatinib and pegylated human recombinant interferon-alpha2b in early chronic-phase chronic myeloid leukemia. Blood. 2004 Dec 15;104(13):4245-51. doi: 10.1182/blood-2004-03-0826. Epub 2004 Aug 19.
- Simonsson B, Gedde-Dahl T, Markevarn B, Remes K, Stentoft J, Almqvist A, Bjoreman M, Flogegard M, Koskenvesa P, Lindblom A, Malm C, Mustjoki S, Myhr-Eriksson K, Ohm L, Rasanen A, Sinisalo M, Sjalander A, Stromberg U, Bjerrum OW, Ehrencrona H, Gruber F, Kairisto V, Olsson K, Sandin F, Nagler A, Nielsen JL, Hjorth-Hansen H, Porkka K; Nordic CML Study Group. Combination of pegylated IFN-alpha2b with imatinib increases molecular response rates in patients with low- or intermediate-risk chronic myeloid leukemia. Blood. 2011 Sep 22;118(12):3228-35. doi: 10.1182/blood-2011-02-336685. Epub 2011 Jun 17.
- Nicolini FE, Etienne G, Dubruille V, Roy L, Huguet F, Legros L, Giraudier S, Coiteux V, Guerci-Bresler A, Lenain P, Cony-Makhoul P, Gardembas M, Hermet E, Rousselot P, Ame S, Gagnieu MC, Pivot C, Hayette S, Maguer-Satta V, Etienne M, Dulucq S, Rea D, Mahon FX. Nilotinib and peginterferon alfa-2a for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukaemia (NiloPeg): a multicentre, non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Haematol. 2015 Jan;2(1):e37-46. doi: 10.1016/S2352-3026(14)00027-1. Epub 2015 Jan 7.
- Burchert A, Muller MC, Kostrewa P, Erben P, Bostel T, Liebler S, Hehlmann R, Neubauer A, Hochhaus A. Sustained molecular response with interferon alfa maintenance after induction therapy with imatinib plus interferon alfa in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010 Mar 10;28(8):1429-35. doi: 10.1200/JCO.2009.25.5075. Epub 2010 Feb 8.
- Burchert A, Saussele S, Eigendorff E, Muller MC, Sohlbach K, Inselmann S, Schutz C, Metzelder SK, Ziermann J, Kostrewa P, Hoffmann J, Hehlmann R, Neubauer A, Hochhaus A. Interferon alpha 2 maintenance therapy may enable high rates of treatment discontinuation in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015 Jun;29(6):1331-5. doi: 10.1038/leu.2015.45. Epub 2015 Feb 25.
- Baccarani M, Rosti G, de Vivo A, Bonifazi F, Russo D, Martinelli G, Testoni N, Amabile M, Fiacchini M, Montefusco E, Saglio G, Tura S; Italian Cooperative Study Group on Myeloid Leukemia. A randomized study of interferon-alpha versus interferon-alpha and low-dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood. 2002 Mar 1;99(5):1527-35. doi: 10.1182/blood.v99.5.1527.
- Lipton JH, Khoroshko N, Golenkov A, Abdulkadyrov K, Nair K, Raghunadharao D, Brummendorf T, Yoo K, Bergstrom B; Pegasys CML Study Group. Phase II, randomized, multicenter, comparative study of peginterferon-alpha-2a (40 kD) (Pegasys) versus interferon alpha-2a (Roferon-A) in patients with treatment-naive, chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Leuk Lymphoma. 2007 Mar;48(3):497-505. doi: 10.1080/10428190601175393.
- Koskenvesa P, Kreutzman A, Rohon P, Pihlman M, Vakkila E, Rasanen A, Vapaatalo M, Remes K, Lundan T, Hjorth-Hansen H, Vakkila J, Simonsson B, Mustjoki S, Porkka K. Imatinib and pegylated IFN-alpha2b discontinuation in first-line chronic myeloid leukemia patients following a major molecular response. Eur J Haematol. 2014;92(5):413-20. doi: 10.1111/ejh.12258. Epub 2014 Jan 28.
- Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, Kantarjian HM. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Ann Intern Med. 1999 Aug 3;131(3):207-19. doi: 10.7326/0003-4819-131-3-199908030-00008.
- Saussele S, Richter J, Hochhaus A, Mahon FX. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016 Aug;30(8):1638-47. doi: 10.1038/leu.2016.115. Epub 2016 May 2.
- Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, Guilhot F, Guilhot J, Guerci-Bresler A, Gardembas M, Coiteux V, Guillerm G, Legros L, Etienne G, Pignon JM, Villemagne B, Escoffre-Barbe M, Ianotto JC, Charbonnier A, Johnson-Ansah H, Noel MP, Rousselot P, Mahon FX; France Intergroupe des Leucemies Myeloides Chroniques. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017 Feb 16;129(7):846-854. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205. Epub 2016 Dec 8.
- Mahon, F., Richter, J., Guilhot, J., Muller, M. C., Dietz, C., Porkka, K., Hjorth-Hansen, H., Gruber, F., Panagoitidis, P., Ossenkoppele, G. J., Mayer, J., Almeida, A., Machova Polakova, K., Ehrencrona, H., Kairisto, V., Berger, M. G., Olsson stromberg, U., Mustjoki, S., Hochhaus, A., Pfirrmann, M., & Saussele, S. (2014). Interim Analysis of a Pan European Stop Tyrosine Kinase Inhibitor Trial in Chronic Myeloid Leukemia : The EURO-SKI study. Blood, 124(21), 151. Accessed March 07, 2017. Retrieved from http://www.bloodjournal.org/content/124/21/151.
- Kluin-Nelemans HC, Kester MG, van deCorput L, Boor PP, Landegent JE, van Dongen JJ, Willemze R, Falkenburg JH. Correction of abnormal T-cell receptor repertoire during interferon-alpha therapy in patients with hairy cell leukemia. Blood. 1998 Jun 1;91(11):4224-31.
- Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, Guilhot J, Saussele S, Rosti G, Guilhot F, Porkka K, Ossenkoppele G, Lindoerfer D, Simonsson B, Pfirrmann M, Hehlmann R. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011 Jul 21;118(3):686-92. doi: 10.1182/blood-2010-12-319038. Epub 2011 May 2.
- Pfirrmann M, Lauseker M, Hoffmann VS, Hasford J. Prognostic scores for patients with chronic myeloid leukemia under particular consideration of competing causes of death. Ann Hematol. 2015 Apr;94 Suppl 2:S209-18. doi: 10.1007/s00277-015-2316-0. Epub 2015 Mar 27.
- Rasimas J, Katsounas A, Raza H, Murphy AA, Yang J, Lempicki RA, Osinusi A, Masur H, Polis M, Kottilil S, Rosenstein D. Gene expression profiles predict emergence of psychiatric adverse events in HIV/HCV-coinfected patients on interferon-based HCV therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012 Jul 1;60(3):273-81. doi: 10.1097/QAI.0b013e31824c17c4. Erratum In: J Acquir Immune Defic Syndr. 2012 Aug 15;60(5):e122.
- Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, Tura S, Gomez GA, Robertson JE, Tso CY, Braun TJ, Clarkson BD, Cervantes F, et al. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984 Apr;63(4):789-99.
- Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, Allan NC, Baccarani M, Kluin-Nelemans JC, Alimena G, Steegmann JL, Ansari H. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst. 1998 Jun 3;90(11):850-8. doi: 10.1093/jnci/90.11.850.
- Pfirrmann M, Baccarani M, Saussele S, Guilhot J, Cervantes F, Ossenkoppele G, Hoffmann VS, Castagnetti F, Hasford J, Hehlmann R, Simonsson B. Prognosis of long-term survival considering disease-specific death in patients with chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016 Jan;30(1):48-56. doi: 10.1038/leu.2015.261. Epub 2015 Sep 29.
- Tateno M, Honda M, Kawamura T, Honda H, Kaneko S. Expression profiling of peripheral-blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis C undergoing interferon therapy. J Infect Dis. 2007 Jan 15;195(2):255-67. doi: 10.1086/509893. Epub 2006 Dec 13.
- Zimmerer JM, Lesinski GB, Ruppert AS, Radmacher MD, Noble C, Kendra K, Walker MJ, Carson WE 3rd. Gene expression profiling reveals similarities between the in vitro and in vivo responses of immune effector cells to IFN-alpha. Clin Cancer Res. 2008 Sep 15;14(18):5900-6. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0846.
- Osinusi A, Rasimas JJ, Bishop R, Proschan M, McLaughlin M, Murphy A, Cortez KJ, Polis MA, Masur H, Rosenstein D, Kottilil S. HIV/Hepatitis C virus-coinfected virologic responders to pegylated interferon and ribavirin therapy more frequently incur interferon-related adverse events than nonresponders do. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010 Mar;53(3):357-63. doi: 10.1097/QAI.0b013e3181c7a29d.
- Hasham A, Zhang W, Lotay V, Haggerty S, Stefan M, Concepcion E, Dieterich DT, Tomer Y. Genetic analysis of interferon induced thyroiditis (IIT): evidence for a key role for MHC and apoptosis related genes and pathways. J Autoimmun. 2013 Aug;44:61-70. doi: 10.1016/j.jaut.2013.04.002. Epub 2013 May 15.
- Pfirrmann M, Hochhaus A, Lauseker M, Saussele S, Hehlmann R, Hasford J. Recommendations to meet statistical challenges arising from endpoints beyond overall survival in clinical trials on chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2011 Sep;25(9):1433-8. doi: 10.1038/leu.2011.116. Epub 2011 May 20.
- Putter H, Fiocco M, Geskus RB. Tutorial in biostatistics: competing risks and multi-state models. Stat Med. 2007 May 20;26(11):2389-430. doi: 10.1002/sim.2712.
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- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Trastornos mieloproliferativos
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- Leucemia Mieloide
- Leucemia, Mielógena, Crónica, BCR-ABL Positivo
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Interferones
- Interferón-alfa
- Interferón alfa-2
Otros números de identificación del estudio
- KKS-227
- 2016-001030-94 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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Ensayos clínicos sobre AOP2014 / pegilado-prolina-interferón alfa-2b
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