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ENDURE - AOP2014 对缓解 CML 患者的疗效和安全性 (ENDURE-CML-IX)

2023年3月30日 更新者：Kerstin Balthasar、Philipps University Marburg Medical Center

聚乙二醇脯氨酸干扰素 α2b (AOP2014) 对停止 ABL 激酶抑制剂治疗的慢性粒细胞白血病 (CML) 患者维持深度分子缓解的疗效和安全性——一项随机 III 期、多中心试验和研究后随访

一项随机、开放标签、盲法、多中心、对照 III 期试验，以评估 AOP2014 每两周一次皮下注射 (s.c.) 在预防停用 ABL 酪氨酸激酶抑制剂的 CML 患者分子复发（MMR 丧失）方面的疗效MR4 或更好（MR4.5 或 MR5）的深度分子缓解的治疗（TKI）。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

四个假设按层次顺序进行检验。 为避免 1 型错误的膨胀（错误拒绝原假设），一旦无法拒绝原假设，就必须停止进一步的验证性测试。

所有四个假设均在显着性水平 0.05 下进行检验。 零假设 1 是主要终点，并将分子无复发生存率作为事件​​发生时间变量进行研究；将两个臂与对数秩检验进行比较。 零假设 2、3 和 4 分别涉及随机化后 7、13 和 25 个月的分子无复发生存概率；将 A 臂和 B 臂与未校正的卡方检验进行比较。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

214

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Aachen、德国、52074
        • 03 Universitätsklinikum Aachen, Hämatologie/Onkologie
      • Aschaffenburg、德国、63739
        • 18 Studienzentrum Aschaffenburg
      • Berlin、德国、13353
        • 06 Universitätsmedizin Berlin Charite- Campus Virchow Klinikum, Klinik für Hämatologie und Onkologie
      • Bonn、德国、53105
        • 19 Universitätsklinikum Bonn, Medizinische Klinik und Poliklinik III
      • Bremen、德国、28177
        • 16 Klinikum Bremen Mitte, Medizinische Klinik I
      • Dresden、德国、01307
        • 22 BAG / Onkologische Gemeinschaftspraxis
      • Dusseldorf、德国、40225
        • 05 Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
      • Erlangen、德国、91054
        • 07 Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 5
      • Essen、德国、45147
        • 20 Universitätsklinikum Essen, Klinik für Hämatologie
      • Frankfurt a. Main、德国、60590
        • 17 Klinikum der Goethe Universität, Medizinische Klinik II
      • Hamburg、德国、20246
        • 21 Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, Klinik für Onkologie, Hämatologie und KMT
      • Hamm、德国、59063
        • 23 Evangelische Krankenhaus Hamm gGmbH, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
      • Jena、德国、07740
        • 02 Universitätsklinikum Jena, linik für Innere Medizin II Abt. für Hämatologie und Internistische Onkologie
      • Koblenz、德国、56068
        • 24 Institut für Versorgungsforschung in der Onkologie GbR
      • Leipzig、德国、04103
        • 13 Universitätsklinikum Leipzig, Abteilung für Hämatologie u. Internistische Onkologie
      • Mainz、德国、55131
        • 14 Johannes-Gutenberg-Universität III. Medizinische Klinik
      • Mannheim、德国、68169
        • 04 Universitätsmedizin Mannheim, III. Medizinische Klinik
      • Marburg、德国、35043
        • 01 Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Standort Marburg, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie
      • Muenster、德国、48149
        • 08 Universitätsklinikum Münster, Medizinische Klinik, Innere Medizin A
      • Munich、德国、81675
        • 10 Technische Universität München (TUM) Klinikum rechts der Isar, III. Medizinische Klinik und Poliklinik
      • Tübingen、德国、72076
        • 09 Universitätsklinikum Tübingen, Medizinische Klinik
      • Ulm、德国、89081
        • 12 Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin III
      • Würzburg、德国、97080
        • 15 Universitätsklinikum Würzburg, Zentrum für Innere Medizin
  • 法国
      • Bordeaux、法国、33076
        • Institut Bergonie
      • Lyon、法国、69373
        • Centre LEON BERARD
      • Vandœuvre-lès-Nancy、法国、54500
        • CHRU de Nancy - Hopitaux de Brabois

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 签署书面知情同意书。
  2. 遵守研究程序的能力和意愿以及自我管理研究药物的能力。
  3. 年龄≥ 18 岁的男性或女性。
  4. 至少三年的 TKI 治疗。
  5. BCR-ABL 阳性、根据国际量表 (IS) 转录水平至少为 MR4 或更好（MR4.5、MR5）的慢性期 CML 患者。 MR4 定义为 (i) 可检测疾病≤0.01% BCR-ABL IS 或 (ii) 在 cDNA 中检测不到疾病，具有 ≥10,000 ABL 或 ≥24,000 GUS 转录本至少一年。 在进入研究之前的最后一年（+ 个月）内，必须至少有三个连续的 MR4 或更好的 PCR 结果。 最新的这些 PCR 必须是在由 EUTOS 认证的 PCR 研究参考实验室（BCR-ABL mRNA）随机化之前进行确认性 MR4 测量。 在随机化之前的最后一年，没有 PCR 结果比 MR4 更差。 如果最后一次 PCR 不是在基线（第 0 天）两个月内在 EUTOS 认证的研究参考实验室进行的； PCR 样本必须在筛选时送到 EUTOS 认证的研究参考实验室。
  6. 如果患者在使用 TKI 再次治疗后满足标准 5，则在之前的停药尝试中未能停用 TKI 的患者符合本方案的条件。 之前的 TKI 停药失败必须在纳入时明确指出并记录在案。

  7. 足够的器官功能：

    特别是总胆红素、乳酸脱氢酶 [LDH]、天冬氨酸转氨酶 [AST]、丙氨酸转氨酶 [ALT] 和凝血参数≤ 2 × 正常上限 (ULN)

  8. 足够的血液学参数：

    血小板计数≥100×1000000000/L；白细胞计数≥2.5×1000000000/L；淋巴细胞≥1.0×1000000000/L；血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 或 5.59 mmol/L。

  9. 具有生殖潜力的女性患者必须同意从同意之日到研究结束期间通过禁欲或使用至少两种节育方法来维持高效的避孕方法。 如果无法实行禁欲，则必须结合使用激素避孕药（口服、注射或植入）和屏障避孕法（避孕套、带有阴道杀精剂的隔膜）。 男性患者必须同意在参与研究期间使用避孕套。
  10. 育龄妇女血清妊娠试验阴性。
  11. 必须知道通过实验室 PC​​R 确认的 CML 诊断日期。

排除标准：

  1. 根据国际标准 (IS)，RT-PCR 无法量化 BCR-ABL 的罕见变体。
  2. 当前或以前需要治疗的自身免疫性疾病。
  3. 任何类型的免疫抑制治疗；移植接受者
  4. 先前的同种异体干细胞移植。
  5. 先前的聚乙二醇化干扰素治疗。 既往低剂量常规干扰素治疗≤ 3 x 3 Mio I.E. / 周少于 1 年是可以接受的。
  6. 在 TKI 治疗的最后 4 年内有 TKI 耐药史。
  7. 加速阶段或爆炸危机的历史。
  8. 对制剂的活性物质或赋形剂过敏/过敏。
  9. 严重的肝功能障碍或失代偿性肝硬化。
  10. 终末期肾病（GFR
  11. 无法通过常规疗法控制的甲状腺疾病。
  12. 不受控制的糖尿病
  13. 癫痫或其他中枢神经系统疾病。
  14. 严重心脏病史，包括过去 6 个月内不稳定或无法控制的心脏病。
  15. 不受控制的高血压
  16. 任何视网膜病史，例如 视网膜脱离、变性或血栓栓塞事件。
  17. 具有临床意义的伴随疾病或病症，根据研究者的意见，这将导致患者参与研究的风险不可接受（另请参阅实际的研究者手册）。
  18. 其他恶性肿瘤，除了经过充分治疗的浅表性膀胱癌、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或患者已治愈 3 年以上的其他癌症。
  19. 随机分组时的活动性或不受控制的感染。
  20. 孕妇和/或哺乳期妇女。
  21. 在随机分组前的最后 2 周内使用抗生素治疗
  22. 同时使用分子靶向治疗。
  23. 测试过 HIV 血清阳性或测试过活动性乙型或丙型肝炎感染。
  24. 在随机分组前 14 天内参加过另一项使用其他研究药物的临床研究。
  25. 随机分组前 1 个月内接种疫苗。
  26. 研究者认为不允许患者完成研究或遵守研究程序的任何医学、精神、心理或精神状况（特别是严重抑郁、自杀意念或自杀企图）。
  27. 吸毒和/或酗酒。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：预防
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：单身的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：研究组 A
与AOP2014和TKI重叠治疗一个月。 一个月后，TKI 治疗将停止，患者将在接下来的 14 个月内仅接受 AOP2014 治疗。
药品：AOP2014 /聚乙二醇脯氨酸干扰素α-2b
AOP2014 作为用于皮下注射的预填充自动注射笔，含有 250 µg AOP2014 / 0.5 ml。 该溶液还含有非活性成分（氯化钠、聚山梨酯 80、苯甲醇、乙酸钠和乙酸）。 溶液为无色至淡黄色。
其他：监控臂 B
这是一项开放标签研究，以“监测”组为比较组。 与 A 组相似，患者将在随机分组后一个月停止 TKI 治疗。 从那时起，患者将不再接受进一步的 CML 治疗。
其他：监视
对于随机分配到该治疗组的患者，停止他们的标准治疗，并将仅接受观察。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
mRFS
大体时间：随机化直至复发
主要疗效终点是无分子复发生存期（mRFS）。 复发定义为失去主要分子缓解，MMR，根据国际量表 (IS)，这是 BCR-ABL 比率增加至 > 0.1%。 复发时间定义为根据国际量表 (IS)，从随机化到 BCR-ABL 比率复发到 > 0.1% 的时间。 复发时间定义为从随机化到复发的时间。
随机化直至复发

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
mRFS 7
大体时间：随机分组后 7 个月
主要疗效终点是分子无复发生存期，RFS 7 个月后
随机分组后 7 个月
mRFS 13
大体时间：随机分组后 13 个月
随机分组后 13 个月的无复发生存期，RFS
随机分组后 13 个月
mRFS 25
大体时间：随机分组后 25 个月
随机分组后 25 个月的无复发生存期，RFS
随机分组后 25 个月
根据 CTCAE v4.03 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：第 0 天 - 第 15 个月（B 组）或第 16 个月（A 组最后一次申请一个月后的额外安全访问）
不良事件、严重不良事件（AE、SAE）• 基于不良事件、严重不良事件发生率的安全性、耐受性和毒性
第 0 天 - 第 15 个月（B 组）或第 16 个月（A 组最后一次申请一个月后的额外安全访问）
EORTC QLQ-C30 测量的生活质量
大体时间：第 0 天 - 第 25 个月
本研究中的 QoL 评估旨在获得有关 CML 患者在停止条件下的 QoL 的信息。 数据将在治疗组之间进行比较，并与正常人群的 QoL 进行比较。
第 0 天 - 第 25 个月
通过 EORTC-QLQ-CML24 衡量的生活质量
大体时间：第 0 天 - 第 25 个月
本研究中的 QoL 评估旨在获得有关 CML 患者在停止条件下的 QoL 的信息。 数据将在治疗组之间进行比较，并与正常人群的 QoL 进行比较。 此外，CML24 模块的结果应与 EORTC 小组共享以完成此问卷的验证
第 0 天 - 第 25 个月
OS（总生存期）
大体时间：第 0 天 - 第 25 个月（加上年度研究后跟进第 36、48、60 个月）
总生存期 (OS)，定义为随机化日期与任何原因死亡日期之间的时间。
第 0 天 - 第 25 个月（加上年度研究后跟进第 36、48、60 个月）
TKI 停止后 BCR-ABL 转录物水平随时间变化的动力学
大体时间：第 0 天 - 第 25 个月（加上年度研究后跟进第 36、48、60 个月）
TKI 停止后 BCR-ABL 转录物水平随时间变化的动力学
第 0 天 - 第 25 个月（加上年度研究后跟进第 36、48、60 个月）
对于德国：检测血液参数 95 CD86+pDC 作为 mRFS 预测因子
大体时间：第 0 天 - 第 25 个月（加上年度研究后跟进第 36、48、60 个月）
对于德国：探索基线时 95 个 CD86+pDC / 105 个淋巴细胞在预测分子复发风险（失去 MMR）中的价值
第 0 天 - 第 25 个月（加上年度研究后跟进第 36、48、60 个月）
对于德国：探索免疫学和遗传生物标志物并确定预测因子
大体时间：第 0 天 - 第 25 个月（加上年度研究后跟进第 36、48、60 个月）
对于德国：探索免疫学和遗传生物标志物以研究 TFR 的生物学，并确定预测因子 IFN 反应（例如全血或白细胞亚群的 mRNA 测序，通过 FACS 对外周血亚群进行的 PD-L1-、PD1-、CD62L- 测量、T-细胞活化和衰竭标记测量、PR1-CTL 评估和细胞因子）。 细胞因子/趋化因子（即 IL-6、IFN-α、IL 10 等）的评估。
第 0 天 - 第 25 个月（加上年度研究后跟进第 36、48、60 个月）
德国：细胞因子/趋化因子的评估
大体时间：第 0 天 - 第 25 个月（加上年度研究后跟进第 36、48、60 个月）
对于德国：评估细胞因子/趋化因子（即 IL-6、IFN-α、IL 10 等）
第 0 天 - 第 25 个月（加上年度研究后跟进第 36、48、60 个月）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Philipps University Marburg Medical Center

合作者

Deutsche Krebshilfe e.V., Bonn (Germany)
AOP Orphan Pharmaceuticals AG

调查人员

  • 研究主任：Andreas Burchert, Prof. Dr.、Philipps University Marburg Medical Center
  • 首席研究员：Franck E Nicoloni, MD, PhD、Centre Léon Bérard Lyon

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年5月4日

初级完成 (实际的)

2022年1月26日

研究完成 (实际的)

2022年12月12日

研究注册日期

首次提交

2017年3月8日

首先提交符合 QC 标准的

2017年4月12日

首次发布 (实际的)

2017年4月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年3月31日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年3月30日

最后验证

2023年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • KKS-227
  • 2016-001030-94 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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