Un estudio de escalada de dosis en sujetos con hipertensión arterial pulmonar (HAP)

Criterios de inclusión

• Los sujetos deben tener entre 18 y 75 años de edad (inclusive), al momento de firmar el consentimiento informado.
• Diagnóstico documentado de PAH, definido como mPAP > 25 milímetros de mercurio (mmHg) y presión de enclavamiento pulmonar (PWP) <= 15.
• HAP idiopática (IPAH), HAP hereditaria (HPAH) o HAP asociada con enfermedad vascular del colágeno o uso de supresores del apetito.
• Clase funcional I, II o III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), estable durante al menos 8 semanas antes de la inscripción.
• Hemodinámicamente estable con terapia de base sin evidencia de insuficiencia cardíaca derecha no controlada (datos históricos), según lo determinado por el investigador.
• Distancia de caminata de seis minutos (6MW), realizada en la selección o dentro de los 6 meses anteriores a la selección, de >= 100 metros (m) y <= 500 m.
• PA media > 60 mmHg.
• Recibir dosis estables de uno o más medicamentos aprobados para el tratamiento de la PAH, incluidos los antagonistas de los receptores de endotelina, los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 y/o los agonistas de los receptores de prostanoides/prostaciclina, durante un mínimo de 12 semanas consecutivas antes de la inscripción.
• Dosis diurética estable durante 8 semanas.
• Peso corporal <= 100 kg e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18-35 kg por m cuadrado (kg/m^2) (incluido).
• Hombre y/o mujer (después de la confirmación de una prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil [WOCBP]). Quedan excluidas las mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Capaz de dar consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión

• Antecedentes de hipotensión sistémica, definida como PA sistólica < 90 mmHg y/o PA diastólica < 50 mmHg.
• Hospitalización por deterioro asociado a HAP en los últimos 6 meses.
• Cualquier condición médica adicional, enfermedad intercurrente grave u otra circunstancia atenuante que, en opinión del Investigador, pueda interferir significativamente con el cumplimiento del estudio, incluidas todas las evaluaciones prescritas y las actividades de seguimiento. Las enfermedades o afecciones concurrentes que pueden interferir con la participación en el estudio o la seguridad incluyen trastornos hemorrágicos, arritmia, trasplante de órganos, insuficiencia orgánica, neoplasia actual, diabetes mellitus mal controlada y trastornos neurológicos graves.
• Cardiopatías congénitas complejas reparadas y no reparadas.
• Sujetos con fisiología de Eisenmenger.
• Alanina transferasa (ALT) >2 veces el límite superior de lo normal (LSN).
• Bilirrubina >1.5xLSN (la bilirrubina aislada >1.5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35 por ciento).
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) <45 mililitros por minuto por 1,73 metros cuadrados (ml/min/1,73 m^2).
• QTc >480 milisegundos (mseg) o QTc > 500 mseg en sujetos con bloqueo de rama del haz de His.
• Cualquier problema de sangrado evidenciado por el índice internacional normalizado (INR) >1,5 (en sujetos que no reciben tratamiento anticoagulante) o el recuento de plaquetas <80 000.
• Hemoglobina (Hb) <10 gramos por decilitro (g/dL).
• Sensibilidad a alguno de los tratamientos del estudio, o componentes de los mismos, o fármaco u otra alergia que, en opinión del investigador o Monitor Médico, contraindique la participación en el estudio.
• Cualquier uso de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o un bloqueador del receptor de angiotensina o inhibidores de la renina dentro de los 14 días anteriores a la dosificación. La terapia se puede detener para permitir la inclusión si el médico tratante del sujeto lo considera seguro.
• Uso de cualquier producto o dispositivo en investigación (PI) dentro de los 30 días anteriores a la dosificación, o requisito conocido para cualquier agente en investigación antes de completar todas las evaluaciones programadas del estudio.
• Prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positiva.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la selección.
• Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Resultado positivo de la prueba de ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• La participación en el estudio daría como resultado una pérdida de sangre o productos sanguíneos de más de 300 ml en un plazo de 65 días.
• Exposición a más de 4 nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Antecedentes conocidos o sospechados de abuso de alcohol o drogas en los 2 años anteriores a la selección.
• No puede abstenerse de fumar durante el período de tratamiento interno.