Um estudo de escalonamento de dose em indivíduos com hipertensão arterial pulmonar (HAP)

Critério de inclusão

• Os participantes devem ter entre 18 e 75 anos de idade (inclusive), no momento da assinatura do consentimento informado.
• Diagnóstico documentado de HAP, definido como mPAP > 25 milímetros de mercúrio (mmHg) e pressão de oclusão pulmonar (PWP) <= 15.
• HAP idiopática (IPAH), HAP hereditária (HPAH) ou HAP associada a doença vascular do colágeno ou uso de inibidores de apetite.
• Organização Mundial da Saúde (OMS) classe funcional I, II ou III, estável por pelo menos 8 semanas antes da inscrição.
• Hemodinamicamente estável na terapia de base sem evidência de insuficiência cardíaca direita não controlada (dados históricos), conforme determinado pelo investigador.
• Distância de caminhada de seis minutos (6MW), conforme realizada na triagem ou dentro de 6 meses antes da triagem, de >= 100 metros (m) e <= 500 m.
• PA média > 60 mmHg.
• Receber doses estáveis ​​de um ou mais medicamentos aprovados para o tratamento da HAP, incluindo antagonistas dos receptores da endotelina, inibidores da fosfodiesterase 5 e/ou prostanóides/agonistas dos receptores da prostaciclina, por no mínimo 12 semanas consecutivas antes da inscrição.
• Dose diurética estável por 8 semanas.
• Peso corporal <= 100 kg e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18-35 kg por metro quadrado (kg/m^2) (inclusive).
• Masculino e/ou feminino (após a confirmação do teste de gravidez negativo para Mulheres em idade fértil [WOCBP]). Excluem-se as mulheres grávidas ou a amamentar.
• Capaz de dar consentimento informado assinado.

Critério de exclusão

• História de hipotensão sistêmica, definida como PA sistólica <90 mmHg e/ou PA diastólica <50 mmHg.
• Hospitalização por piora associada à HAP nos últimos 6 meses.
• Qualquer condição médica adicional, doença grave intercorrente ou outra circunstância atenuante que, na opinião do investigador, possa interferir significativamente na adesão ao estudo, incluindo todas as avaliações prescritas e atividades de acompanhamento. Doenças ou condições concomitantes que podem interferir na participação no estudo ou na segurança incluem distúrbios hemorrágicos, arritmia, transplante de órgãos, falência de órgãos, neoplasia atual, diabetes mellitus mal controlado e distúrbios neurológicos graves.
• Cardiopatia congênita complexa reparada e não reparada.
• Indivíduos com fisiologia de Eisenmenger.
• Alanina transferase (ALT) >2x limite superior do normal (ULN).
• Bilirrubina >1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35 por cento).
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <45 mililitros por minuto por 1,73 metros quadrados (mL/min/1,73m^2).
• QTc > 480 milissegundos (ms) ou QTc > 500 ms em indivíduos com bloqueio de ramo.
• Qualquer preocupação com sangramento, conforme evidenciado pela razão normalizada internacional (INR) > 1,5 (em indivíduos que não recebem terapia anticoagulante) ou contagem de plaquetas <80.000.
• Hemoglobina (Hb) <10 gramas por decilitro (g/dL).
• Sensibilidade a qualquer um dos tratamentos do estudo, ou componentes do mesmo, ou alergia a drogas ou outra que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indica a participação no estudo.
• Qualquer uso de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou bloqueador do receptor de angiotensina ou inibidores de renina dentro de 14 dias antes da administração. A terapia pode ser interrompida para permitir a inclusão se considerada segura pelo médico assistente do sujeito.
• Uso de qualquer produto experimental (IP) ou dispositivo dentro de 30 dias antes da dosagem, ou requisito conhecido para qualquer agente experimental antes da conclusão de todas as avaliações de estudo agendadas.
• Teste de anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem.
• Resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Resultado positivo do teste de ácido ribonucleico (RNA) para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• A participação no estudo resultaria em perda de sangue ou hemoderivados superior a 300mL em 65 dias.
• Exposição a mais de 4 novas entidades químicas dentro de 12 meses antes do primeiro dia de dosagem.
• Uma história conhecida ou suspeita de abuso de álcool ou drogas nos 2 anos anteriores à triagem.
• Incapaz de abster-se de fumar durante o período de tratamento em casa.