La seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacocinética de GSK2586881 en pacientes con lesión pulmonar aguda

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer, 18 - 80 años de edad (inclusive)
• Diagnóstico de ALI con inicio agudo de relación PaO2/FiO2 menor o igual a 300 e infiltrados bilaterales compatibles con edema pulmonar en la radiografía frontal de tórax. Los infiltrados pueden ser parcheados, difusos, homogéneos o asimétricos y requieren ventilación con presión positiva a través de un tubo endotraqueal y no hay evidencia clínica de hipertensión auricular izquierda.
• Causa de ALI que se cree que está asociada con infección, sepsis, neumonía, aspiración o similar según lo juzgado por el PI y/o el monitor médico
• El sujeto debe ser aleatorizado en el estudio dentro de las 48 horas desde el momento del diagnóstico de ALI
• Período de estabilidad hemodinámica (p. 4-6 horas) antes del inicio del tratamiento del estudio que no requiera medidas de reanimación con requisitos presores estables. En este estudio, la arginina vasopresina en dosis bajas no se considera un presor y está permitida en las Partes A y B.
• Si se ventila mecánicamente, la duración de la ventilación mecánica debe ser inferior a 72 horas antes de que comience la dosificación
• IMC dentro del rango 19.0 - 38.0 kg/m2 inclusive
• El sujeto o el tomador de decisiones legales es capaz de dar su consentimiento informado por escrito, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• QTcB o QTcF menos de 450 mseg; o QTc inferior a 480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz.
• alanina aminotransferasa (ALT) inferior a 5 veces el límite superior normal (ULN); bilirrubina menor o igual a 1,5 x LSN.

Criterio de exclusión:

• Sujetos cuya condición clínica se está deteriorando rápidamente o cualquier sujeto para el que el investigador no considere que existe una expectativa razonable de que podrán completar el estudio.
• Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido, anticuerpo de hepatitis C o anticuerpo de VIH
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática (puntuación de Child Pugh mayor o igual a 10), o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Historial conocido de abuso de sustancias o abuso de alcohol, dentro de los 6 meses posteriores al estudio que causó enfermedad hepática crónica como cirrosis, ascitis crónica o hipertensión portal, o evidencia conocida de síndrome de abstinencia dentro de los últimos 6 meses.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Incapacidad para suspender el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tipo 1 o bloqueadores de los receptores de angiotensina.
• Pacientes que requieren altas dosis de diuréticos de asa con depleción significativa del volumen intravascular, según evaluación clínica
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
• Hembras preñadas según lo determinado por una prueba de hCG positiva en suero u orina antes de la dosificación
• Hembras lactantes
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
• El sujeto está legalmente incapacitado (por ejemplo, un prisionero)
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina
• Hemoglobina inestable (Hb inferior a 7) en el momento de la infusión del fármaco
• Neoplasia maligna u otra afección irreversible para la cual se estima que la mortalidad a los 6 meses es superior al 50 %
• pH de la sangre arterial inferior a 7,1 o HCO3 sérico - inferior a 15 (si no se dispone de ABG) antes de iniciar la infusión
• Enfermedad respiratoria crónica grave conocida:
• Volumen espiratorio forzado conocido en 1 segundo (FEV1)/Capacidad vital forzada (FVC) inferior al 45 % previsto, o
• hipercapnia crónica conocida (PaCO2 superior a 45 mmHg) o hipoxemia crónica (PaO2 inferior a 55 mmHg) con FiO2 = 0,21, o
• FEV1 conocido inferior a 15 ml/kg (p. 1L para persona de 70 kg), o
• evidencia radiográfica conocida de infiltración intersticial crónica, o
• hospitalización conocida en los últimos seis meses por insuficiencia respiratoria (PaCO2 superior a 50 mmHg o PaO2 inferior a 55 mmHg, o saturación de oxígeno inferior al 88% en FiO2 = 0,21), o
• enfermedad restrictiva, obstructiva, neuromuscular, de la pared torácica o vascular pulmonar crónica conocida que provoca una restricción severa del ejercicio
• Historia conocida de enfermedad neuromuscular que afectaría el tiempo de ventilación mecánica o afectaría la capacidad de ventilar espontáneamente
• Vasculitis con hemorragia alveolar difusa
• Trasplante de pulmón
• Insuficiencia renal preexistente en hemodiálisis o diálisis peritoneal que requiere terapia de reemplazo renal
• Se excluirá a un paciente si, a juicio del investigador principal o del monitor médico de GSK, su participación podría poner en peligro la salud del sujeto o la integridad del estudio.