Een dosis-escalatieonderzoek bij proefpersonen met pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
6 april 2020 bijgewerkt door: GlaxoSmithKline
Een open-label dosis-escalatieonderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van enkelvoudige doses GSK2586881 te evalueren bij deelnemers met pulmonale arteriële hypertensie
GSK2586881, een gezuiverde intraveneuze (IV) formulering van oplosbaar recombinant humaan angiotensine-converterend enzym (rhACE2), wordt onderzocht als behandeling voor PAH.
Deze studie van GlaxoSmithKline (GSK) zal de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van GSK2586881 evalueren bij proefpersonen met PAH.
Dit open-label dosis-escalatieonderzoek zal bestaan uit 4 afzonderlijke groepen op basis van het geplande dosisbereik, en proefpersonen in elke groep zullen een enkele dosis GSK2586881 toegediend krijgen variërend van 0,1, 0,2, 0,4 en 0,8 milligram per kilogram (mg/kg). kg) via IV-route.
Dosisescalatie zal plaatsvinden nadat 4 proefpersonen per cohort zijn gedoseerd en de veiligheids-, verdraagbaarheids-, PK- en hemodynamische gegevens tot 24 uur na de dosis zijn beoordeeld.
Er zullen maximaal 27 proefpersonen in het onderzoek worden opgenomen en de totale duur van het onderzoek zal maximaal 59 dagen bedragen.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
23
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Berlin, Duitsland, 14050
- GSK Investigational Site
-
-
Baden-Wuerttemberg
-
Heidelberg, Baden-Wuerttemberg, Duitsland, 69126
- GSK Investigational Site
-
-
Nordrhein-Westfalen
-
Koeln, Nordrhein-Westfalen, Duitsland, 50937
- GSK Investigational Site
-
-
Sachsen
-
Dresden, Sachsen, Duitsland, 01307
- GSK Investigational Site
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanje, 08035
- GSK Investigational Site
-
Madrid, Spanje, 28041
- GSK Investigational Site
-
-
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15213
- GSK Investigational Site
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75390-8550
- GSK Investigational Site
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar tot 75 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria
- Proefpersonen moeten tussen de 18 en 75 jaar oud zijn (inclusief) op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
- Gedocumenteerde diagnose van PAH, gedefinieerd als mPAP > 25 millimeter kwik (mmHg) en pulmonale wigdruk (PWP) <= 15.
- Idiopathische PAH (IPAH), erfelijke PAH (HPAH), of PAH geassocieerd met collageen vasculaire ziekte, of gebruik van eetlustremmers.
- Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) functionele klasse I, II of III, stabiel gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan inschrijving.
- Hemodynamisch stabiel bij achtergrondtherapie zonder bewijs van ongecontroleerd rechterhartfalen (historische gegevens), zoals vastgesteld door de onderzoeker.
- Zes minuten lopen (6MW) afstand, zoals uitgevoerd bij screening of binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, van >= 100 meter (m) en <= 500 m.
- Gemiddelde bloeddruk van >60 mmHg.
- Stabiele doses ontvangen van een of meer medicijnen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van PAH, waaronder endothelinereceptorantagonisten, fosfodiësterase 5-remmers en/of prostanoïden/prostacyclinereceptoragonisten, gedurende minimaal 12 opeenvolgende weken vóór inschrijving.
- Diuretische dosis stabiel gedurende 8 weken.
- Lichaamsgewicht <= 100 kg en body mass index (BMI) binnen het bereik van 18-35 kg per vierkante vierkante meter (kg/m^2) (inclusief).
- Man en/of vrouw (na bevestiging van negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd [WOCBP]). Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven zijn uitgesloten.
- In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.
Uitsluitingscriteria
- Voorgeschiedenis van systemische hypotensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk <90 mmHg en/of diastolische bloeddruk <50 mmHg.
- Ziekenhuisopname voor PAH-geassocieerde verslechtering in de voorgaande 6 maanden.
- Elke aanvullende medische aandoening, ernstige bijkomende ziekte of andere verzachtende omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van de studie aanzienlijk kan verstoren, inclusief alle voorgeschreven evaluaties en vervolgactiviteiten. Gelijktijdige ziekte of aandoening die deelname aan de studie of de veiligheid kan verstoren, zijn onder meer bloedingsstoornissen, aritmie, orgaantransplantatie, orgaanfalen, huidige neoplasmata, slecht gecontroleerde diabetes mellitus en ernstige neurologische aandoeningen.
- Complexe gerepareerde en niet-gerepareerde aangeboren hartafwijkingen.
- Onderwerpen met Eisenmenger-fysiologie.
- Alaninetransferase (ALAT) >2x bovengrens van normaal (ULN).
- Bilirubine >1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35 procent).
- Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <45 milliliter per minuut per 1,73 vierkante meter (ml/min/1,73 m^2).
- QTc >480 milliseconde (msec) of QTc > 500 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.
- Eventuele zorgen over bloedingen, zoals blijkt uit de International Normalised Ratio (INR) >1,5 (bij personen die geen antistollingstherapie krijgen) of het aantal bloedplaatjes <80.000.
- Hemoglobine (Hb) <10 gram per deciliter (g/dL).
- Gevoeligheid voor een van de onderzoeksbehandelingen, of componenten daarvan, of een geneesmiddel of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, deelname aan het onderzoek contra-indiceert.
- Elk gebruik van een angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmer of angiotensine-receptorblokker of renineremmers binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering. De therapie kan worden stopgezet om opname mogelijk te maken als dit veilig wordt geacht door de behandelend arts van de proefpersoon.
- Gebruik van een onderzoeksproduct (IP) of apparaat binnen 30 dagen voorafgaand aan dosering, of bekende vereiste voor een onderzoeksmiddel voorafgaand aan voltooiing van alle geplande studiebeoordelingen.
- Positieve antilichaamtest tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
- Aanwezigheid van Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening.
- Positief testresultaat voor Hepatitis C-antilichamen bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
- Positief hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) testresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
- Deelname aan het onderzoek zou binnen 65 dagen leiden tot verlies van bloed of bloedproducten van meer dan 300 ml.
- Blootstelling aan meer dan 4 nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
- Een bekende of vermoede geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen de 2 jaar voorafgaand aan de screening.
- Niet kunnen stoppen met roken tijdens de in-huis behandelperiode.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: GSK2586881 - 0,1 mg/kg
In aanmerking komende proefpersonen zullen een enkelvoudige dosis van 0,1 mg/kg GSK2586881 krijgen.
Dosisescalatie tot een maximale dosis van 0,8 mg/kg zal plaatsvinden nadat 4 proefpersonen per cohort zijn gedoseerd en de veiligheids-, verdraagbaarheids-, farmacokinetische en hemodynamische gegevens tot 24 uur na de dosis zijn beoordeeld.
|
GSK2586881 is een heldere kleurloze vloeistof voor intraveneuze infusie gedurende 3-5 minuten en zal worden toegediend in een maximale dosis van 0,8 mg/kg.
|
|
Experimenteel: GSK2586881 - 0,2 mg/kg
In aanmerking komende proefpersonen zullen een enkelvoudige dosis van 0,2 mg/kg GSK2586881 IV-infusie krijgen.
Dosisescalatie tot een maximale dosis van 0,8 mg/kg zal plaatsvinden nadat 4 proefpersonen per cohort zijn gedoseerd en de veiligheids-, verdraagbaarheids-, farmacokinetische en hemodynamische gegevens tot 24 uur na de dosis zijn beoordeeld.
|
GSK2586881 is een heldere kleurloze vloeistof voor intraveneuze infusie gedurende 3-5 minuten en zal worden toegediend in een maximale dosis van 0,8 mg/kg.
|
|
Experimenteel: GSK2586881 - 0,4 mg/kg
In aanmerking komende proefpersonen zullen een enkelvoudige dosis van 0,4 mg/kg GSK2586881 IV-infusie krijgen.
Dosisescalatie tot een maximale dosis van 0,8 mg/kg zal plaatsvinden nadat 4 proefpersonen per cohort zijn gedoseerd en de veiligheids-, verdraagbaarheids-, farmacokinetische en hemodynamische gegevens tot 24 uur na de dosis zijn beoordeeld.
|
GSK2586881 is een heldere kleurloze vloeistof voor intraveneuze infusie gedurende 3-5 minuten en zal worden toegediend in een maximale dosis van 0,8 mg/kg.
|
|
Experimenteel: GSK2586881 - 0,8 mg/kg
In aanmerking komende proefpersonen zullen een enkelvoudige dosis van 0,8 mg/kg GSK2586881 IV-infusie krijgen.
Dosisescalatie zal plaatsvinden nadat 4 proefpersonen per cohort zijn gedoseerd en de veiligheids-, verdraagbaarheids-, PK- en hemodynamische gegevens tot 24 uur na de dosis zijn beoordeeld.
|
GSK2586881 is een heldere kleurloze vloeistof voor intraveneuze infusie gedurende 3-5 minuten en zal worden toegediend in een maximale dosis van 0,8 mg/kg.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering ten opzichte van baseline in pulmonale vasculaire weerstand (PVR)
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1, pre-dosis); 1 uur, 2 uur en 4 uur na de dosis (dag 1)
|
PVR is de weerstand die wordt gegenereerd door de pulmonale circulatie.
Pulmonale arteriële katheters werden bij deelnemers geplaatst en PVR-waarden werden geregistreerd vanaf de rechterhartkatheterisatie.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd gemeten als verhouding tussen de waarde van het bezoek na de dosis en de uitgangswaarde.
|
Basislijn (dag 1, pre-dosis); 1 uur, 2 uur en 4 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in cardiale output (CO)
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1, pre-dosis); 1 uur, 2 uur en 4 uur na de dosis (dag 1)
|
CO is de hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt rondgepompt.
Pulmonale arteriële katheters werden bij deelnemers geplaatst en CO-waarden werden geregistreerd vanaf de rechterhartkatheterisatie.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd gemeten als verhouding tussen de waarde van het bezoek na de dosis en de uitgangswaarde.
|
Basislijn (dag 1, pre-dosis); 1 uur, 2 uur en 4 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in gemiddelde pulmonale arteriedruk (mPAP)
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1, pre-dosis); 1 uur, 2 uur en 4 uur na de dosis (dag 1)
|
De longslagaderdruk is een maat voor de bloeddruk in de hoofdlongslagader.
Pulmonale arteriële katheters werden bij deelnemers geplaatst en mPAP-waarden werden geregistreerd vanaf de rechterhartkatheterisatie.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd gemeten als verhouding tussen de waarde van het bezoek na de dosis en de uitgangswaarde.
|
Basislijn (dag 1, pre-dosis); 1 uur, 2 uur en 4 uur na de dosis (dag 1)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met niet-ernstige bijwerkingen (AE's)
Tijdsspanne: Tot dag 28
|
Een AE is elke ongewenste medische gebeurtenis bij een deelnemer aan een klinische studie, tijdelijk geassocieerd met het gebruik van een studiebehandeling, al dan niet gerelateerd aan de studiebehandeling.
|
Tot dag 28
|
|
Aantal deelnemers met ernstige bijwerkingen (SAE's)
Tijdsspanne: Tot dag 28
|
Elke ongewenste gebeurtenis die de dood tot gevolg heeft, levensbedreigend is, ziekenhuisopname vereist of verlenging van bestaande ziekenhuisopname, resulteert in invaliditeit/onbekwaamheid, aangeboren afwijking/geboorteafwijking, elke andere situatie volgens medisch of wetenschappelijk oordeel die mogelijk niet onmiddellijk levensbedreigend is of leidt tot overlijden of ziekenhuisopname, maar die de deelnemer in gevaar kunnen brengen of medische of chirurgische interventie vereisen, werden gecategoriseerd als SAE.
|
Tot dag 28
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in parameters voor klinische chemie: alkalische fosfatase, alanine-aminotransferase en aspartaat-aminotransferase
Tijdsspanne: Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
Er werden bloedmonsters verzameld voor de beoordeling van klinische chemieparameters: alkalische fosfatase, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST).
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in klinische chemische parameters: direct bilirubine, totaal bilirubine en creatinine
Tijdsspanne: Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
Er werden bloedmonsters verzameld voor de beoordeling van klinische chemieparameters: direct bilirubine, totaal bilirubine en creatinine.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in klinische chemische parameters: calcium, glucose, kalium, natrium en bloedureumstikstof (BUN)
Tijdsspanne: Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
Er werden bloedmonsters verzameld voor de beoordeling van klinische chemische parameters: calcium, glucose, kalium, natrium en BUN.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
|
Wijziging ten opzichte van baseline in klinische chemieparameter: totaal eiwit
Tijdsspanne: Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
Er werden bloedmonsters verzameld voor de beoordeling van de klinische chemieparameter, totaal eiwit.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in hematologische parameters: basofielen, eosinofielen, lymfocyten, monocyten, totale neutrofielen, aantal bloedplaatjes en aantal witte bloedcellen (WBC)
Tijdsspanne: Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
Er werden bloedmonsters verzameld voor de beoordeling van hematologische parameters: basofielen, eosinofielen, lymfocyten, monocyten, totale neutrofielen (T.neutrofielen), aantal bloedplaatjes en WBC-aantal.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in hematologieparameter: hemoglobine
Tijdsspanne: Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
Er werden bloedmonsters verzameld voor de beoordeling van de hematologische parameter, hemoglobine.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in hematologieparameter: hematocriet
Tijdsspanne: Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
Er werden bloedmonsters verzameld voor de beoordeling van de hematologische parameter, hematocriet.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in hematologieparameter: gemiddelde bloedlichaampje hemoglobine
Tijdsspanne: Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
Er werden bloedmonsters verzameld voor de beoordeling van de hematologische parameter, het gemiddelde bloedlichaampje hemoglobine.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in hematologieparameter: gemiddeld bloedlichaampjevolume
Tijdsspanne: Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
Er werden bloedmonsters verzameld voor de beoordeling van de hematologische parameter, het gemiddelde bloedlichaampjevolume.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in hematologieparameter: Aantal rode bloedcellen (RBC).
Tijdsspanne: Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
Er werden bloedmonsters verzameld voor de beoordeling van de hematologische parameter: RBC-telling.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in hematologieparameter: reticulocyten
Tijdsspanne: Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
Er werden bloedmonsters verzameld voor de beoordeling van de hematologische parameter: reticulocyten.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Baseline (dag 1, pre-dosis), 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (follow-upbezoek)
|
|
Aantal deelnemers met resultaten van urineonderzoek per dipstick-methode
Tijdsspanne: 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Urinemonsters werden verzameld om urine-bilirubine, urine-occult bloed, urineglucose, urineketonen en urine-eiwit te beoordelen door middel van een dipstick-test.
De dipstick-test geeft resultaten op een semi-kwantitatieve manier, en resultaten voor urineanalyseparameter van urinebilirubine, urine occult bloed, urineglucose, urineketonen en urine-eiwit kunnen worden gelezen als negatief, spoor, 1+, 2+ en 3+ wat aangeeft proportionele concentraties in het urinemonster.
|
24 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Verandering van basislijn in hartslag
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1, pre-dosis); 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur, 24 uur na de dosis (dag 1); en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
De polsslag werd gemeten in rugligging na minstens 5 minuten rust.
Verandering ten opzichte van baseline in hartslag werd geëvalueerd.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Basislijn (dag 1, pre-dosis); 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur, 24 uur na de dosis (dag 1); en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
|
Verandering van baseline in ademhalingsfrequentie
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1, pre-dosis); 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur na de dosis (dag 1); en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
De ademhalingsfrequentie werd gemeten in rugligging na ten minste 5 minuten rust.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Basislijn (dag 1, pre-dosis); 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur na de dosis (dag 1); en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in diastolische bloeddruk (DBP) en systolische bloeddruk (SBP)
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1, pre-dosis); 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur na de dosis (dag 1); en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
DBP en SBP werden gemeten in rugligging na minstens 5 minuten rust.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Basislijn (dag 1, pre-dosis); 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur na de dosis (dag 1); en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
|
Aantal deelnemers met abnormale bevindingen op het elektrocardiogram (ECG).
Tijdsspanne: 4 uur en 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
Op elk tijdstip werden 12-afleidingen ECG's verkregen met behulp van een ECG-machine die automatisch de hartslag berekent en PR-, QRS-, QT- en Corrected QT (QTc)-intervallen meet.
Alleen die deelnemers die abnormale ECG-bevindingen hadden, worden gepresenteerd.
Abnormale ECG-bevindingen werden gecategoriseerd als klinisch significante (CS) en niet-klinisch significante (NCS) abnormale ECG-bevindingen.
Abnormale CS-bevindingen zijn bevindingen die niet geassocieerd zijn met de onderliggende ziekte, tenzij de onderzoeker oordeelt dat ze ernstiger zijn dan verwacht voor de toestand van de deelnemer.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
4 uur en 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
|
Wijziging ten opzichte van basislijn in pulsoximetrieparameter: Percentage zuurstof in bloed
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1, pre-dosis); 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur na de dosis (dag 1); en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
Het percentage zuurstof in het bloed werd gemeten met behulp van pulsoximetrie nadat de deelnemer minimaal 5 minuten had gerust.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de basislijn werd berekend door de basislijnwaarde af te trekken van de post-dosisbezoekwaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Basislijn (dag 1, pre-dosis); 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur na de dosis (dag 1); en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
|
Aantal deelnemers met positieve immunogeniciteitsresultaten
Tijdsspanne: Tot dag 28
|
Immunogeniciteitsmonsters werden verzameld in een serumscheidingsbuis, 5 keer gemengd door voorzichtige inversie en coaguleren bij kamertemperatuur gedurende minimaal 30 minuten en maximaal 60 minuten.
Alle monsters werden eerst getest op anti-angiotensine converting enzyme type 2 (ACE2)-bindende antilichamen door middel van screening en bevestigingsassaystappen.
Als monsters na toediening positief bleken te zijn voor anti-ACE2-bindende antilichamen, zouden ze verder zijn gekarakteriseerd voor anti-ACE2-neutraliserende antilichamen.
Het aantal deelnemers met positieve immunogeniciteitsresultaten na toediening wordt weergegeven.
|
Tot dag 28
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in systemische renine-angiotensinesysteem (RAS) peptiden: angiotensine II, angiotensine (1-5) en angiotensine (1-7)
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1, pre-dosis); 0,08 uur, 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur na de dosis (dag 1); en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
Er werden bloedmonsters verzameld om systemische RAS-peptiden te evalueren: angiotensine (Ang) II, Ang (1-7) en Ang (1-5).
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd gemeten als verhouding tussen de waarde van het bezoek na de dosis en de uitgangswaarde.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
Basislijn (dag 1, pre-dosis); 0,08 uur, 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur na de dosis (dag 1); en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in RAS-peptiden van pulmonale wiggen: angiotensine II, angiotensine (1-5) en angiotensine (1-7)
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1, pre-dosis); 1 uur, 2 uur en 4 uur na de dosis (dag 1)
|
Bloedmonsters werden verzameld om RAS-peptiden van de pulmonaire wig te evalueren: Ang II, Ang (1-5) en Ang (1-7).
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd gemeten als verhouding tussen de waarde van het bezoek na de dosis en de uitgangswaarde.
|
Basislijn (dag 1, pre-dosis); 1 uur, 2 uur en 4 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Systemisch RAS-peptide: verhouding angiotensine II/angiotensine (1-7) op aangegeven tijdstippen
Tijdsspanne: 0,08 uur, 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
Er werden bloedmonsters verzameld om systemische RAS-peptiden te beoordelen: angiotensine II en angiotensine (1-7).
Gegevens voor de verhouding angiotensine II/angiotensine (1-7) worden gepresenteerd.
Beoordeling van vervolgbezoek werd uitgevoerd tussen elke dag van dag 7 tot 14.
|
0,08 uur, 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur en 24 uur na de dosis (dag 1) en één monster tussen dag 7 en dag 14 (vervolgbezoek)
|
|
Pulmonale wig RAS-peptide: verhouding angiotensine II/angiotensine (1-7) op aangegeven tijdstippen
Tijdsspanne: 1 uur, 2 uur en 4 uur na de dosis (dag 1)
|
Er werden bloedmonsters verzameld om pulmonale wedge RAS-peptiden te beoordelen: angiotensine II en angiotensine (1-7).
Gegevens voor de verhouding angiotensine II/angiotensine (1-7) worden gepresenteerd.
|
1 uur, 2 uur en 4 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in ziektebiomarkers: N-terminaal Pro B-type natriuretisch peptide (NT Pro-BNP)
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1, pre-dosis); 2 uur, 4 uur en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Op specifieke tijdstippen werden bloedmonsters verzameld om NT pro-BNP, een biomarker van ziekteactiviteit, te evalueren.
NT-pro-BNP is een biomarker van cardiale stress of ventriculaire belasting en neemt af als gevolg van verminderde contractiekracht als de pulmonale bloeddruk wordt verlaagd.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd gemeten als verhouding tussen de waarde van het bezoek na de dosis en de uitgangswaarde.
|
Basislijn (dag 1, pre-dosis); 2 uur, 4 uur en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in nitriet, nitraat en endogeen nitriet (biomarkers van stikstofmonoxide [NO])
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1, pre-dosis); 2 uur, 4 uur en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Op specifieke tijdstippen werden bloedmonsters genomen om de niveaus van nitriet, nitraat en endogeen nitriet te evalueren (En.
nitriet) (biomarkers van NO).
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd gemeten als verhouding tussen de waarde van het bezoek na de dosis en de uitgangswaarde.
|
Basislijn (dag 1, pre-dosis); 2 uur, 4 uur en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in ziektebiomarker: cardiaal troponine-I
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1, pre-dosis); 2 uur, 4 uur en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Bloedmonsters werden verzameld op specifieke tijdstippen om cardiale troponine I te beoordelen. Cardiale troponine I is een biomarker van cardiale stress.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd gemeten als verhouding tussen de waarde van het bezoek na de dosis en de uitgangswaarde.
|
Basislijn (dag 1, pre-dosis); 2 uur, 4 uur en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) van GSK2586881
Tijdsspanne: Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Bloedmonsters werden verzameld op aangegeven tijdstippen voor evaluatie van Cmax.
Farmacokinetische parameters werden berekend door middel van standaard niet-compartimentele analyse.
|
Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Tijd tot Cmax (Tmax) van GSK2586881
Tijdsspanne: Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Bloedmonsters werden verzameld op aangegeven tijdstippen voor evaluatie van tmax.
Farmacokinetische parameters werden berekend door middel van standaard niet-compartimentele analyse.
|
Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot de tijd van de laatste kwantificeerbare concentratie (AUC[0-t]) van GSK2586881
Tijdsspanne: Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Bloedmonsters werden verzameld op aangegeven tijdstippen voor evaluatie van AUC(0-t).
Farmacokinetische parameters werden berekend door middel van standaard niet-compartimentele analyse.
|
Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Gebied onder de concentratie-tijdcurve van tijd nul (vóór dosis) geëxtrapoleerd naar oneindige tijd (AUC[0-inf]) van GSK2586881
Tijdsspanne: Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Bloedmonsters werden verzameld op aangegeven tijdstippen voor evaluatie van AUC(0-inf).
Farmacokinetische parameters werden berekend door middel van standaard niet-compartimentele analyse.
|
Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Laatst waargenomen kwantificeerbare concentratie (Ct) van GSK2586881
Tijdsspanne: Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Bloedmonsters werden verzameld op aangegeven tijdstippen voor evaluatie van Ct.
Farmacokinetische parameters werden berekend door middel van standaard niet-compartimentele analyse.
|
Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Tijd van de laatste kwantificeerbare concentratie (Tlast) van GSK2586881
Tijdsspanne: Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Bloedmonsters werden verzameld op aangegeven tijdstippen voor evaluatie van tlast.
Farmacokinetische parameters werden berekend door middel van standaard niet-compartimentele analyse.
|
Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Plasmaklaring (CL) van GSK2586881
Tijdsspanne: Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Bloedmonsters werden verzameld op aangegeven tijdstippen voor evaluatie van CL.
Farmacokinetische parameters werden berekend door middel van standaard niet-compartimentele analyse.
|
Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Schijnbaar verdelingsvolume van GSK2586881
Tijdsspanne: Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Bloedmonsters werden verzameld op aangegeven tijdstippen voor evaluatie van het schijnbare distributievolume.
Farmacokinetische parameters werden berekend door middel van standaard niet-compartimentele analyse.
|
Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
|
Schijnbare terminale fase halfwaardetijd (t1/2) van GSK2586881
Tijdsspanne: Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Bloedmonsters werden verzameld op aangegeven tijdstippen voor evaluatie van t1/2.
Farmacokinetische parameters werden berekend door middel van standaard niet-compartimentele analyse.
|
Pre-dosis (dag 1) en 0,08, 0,5, 1, 2, 4, 8 en 24 uur na de dosis (dag 1)
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering ten opzichte van baseline in cardiale index (CI)
Tijdsspanne: Basislijn (dag 1, pre-dosis); 1 uur, 2 uur en 4 uur na de dosis (dag 1)
|
Hartindex (CI) werd gemeten met behulp van thermodilutie.
Baseline werd gedefinieerd als de laatste beoordeling vóór de dosis (dag 1) met een niet-ontbrekende waarde, inclusief die van ongeplande bezoeken.
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd gemeten als verhouding tussen de waarde van het bezoek na de dosis en de uitgangswaarde.
|
Basislijn (dag 1, pre-dosis); 1 uur, 2 uur en 4 uur na de dosis (dag 1)
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
21 februari 2018
Primaire voltooiing (Werkelijk)
7 mei 2019
Studie voltooiing (Werkelijk)
7 mei 2019
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
23 mei 2017
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
2 juni 2017
Eerst geplaatst (Werkelijk)
6 juni 2017
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
21 april 2020
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
6 april 2020
Laatst geverifieerd
1 maart 2020
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 206246
- 2017-000212-41 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
JA
Beschrijving IPD-plan
IPD voor dit onderzoek zal beschikbaar worden gesteld via de website voor het aanvragen van klinische onderzoeksgegevens.
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD zal beschikbaar worden gesteld binnen 6 maanden na publicatie van de resultaten van de primaire eindpunten van het onderzoek.
IPD-toegangscriteria voor delen
Toegang wordt verleend nadat een onderzoeksvoorstel is ingediend en is goedgekeurd door het onafhankelijke beoordelingspanel en nadat er een overeenkomst voor het delen van gegevens is gesloten.
Toegang wordt verleend voor een initiële periode van 12 maanden, maar indien gerechtvaardigd kan een verlenging worden verleend voor nog eens 12 maanden.
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
- ICF
- MVO
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op GSK2586881
-
GlaxoSmithKlineVoltooidLongletsel, acuutVerenigde Staten, Canada