Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la inmunogenicidad de la vacuna rBCG-N-hRSV viva atenuada contra el hRSV (EVA-VRS01)
Un estudio de fase I doble ciego, controlado por BCG convencional, escalado de dosis, para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la inmunogenicidad de una vacuna BCG (Bacillus Calmette-Guérin) de Mycobacterium bovis, cepa danesa 1331, viva atenuada y recombinante para la expresión de infecciones respiratorias humanas. Nucleoproteína (N) del virus sincitial en hombres sanos de entre 18 y 50 años de edad
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El hRSV es la principal causa de infecciones en el tracto respiratorio inferior, provocando neumonía, bronquiolitis y alveolitis en niños menores de dos años. La infección se asocia con el desarrollo de episodios obstructivos recurrentes en niños con predisposición genética. Estas infecciones por VRSh también provocan un alto número de hospitalizaciones durante la temporada de invierno.
En la Pontificia Universidad Católica de Chile se ha desarrollado una vacuna para prevenir la infección por hRSV, que es la vacuna convencional Bacillus Calmette Guerin (BCG) modificada para expresar recombinantemente la Nucleoproteína de hRSV (rBCG-N-hRSV). Esta vacuna ha demostrado ser segura e inmunogénica en diferentes modelos animales, tanto en Chile como en EE.UU. Se han fabricado dosis de esta vacuna bajo las condiciones de Buenas Prácticas de Fabricación Actuales (cGMP) en EE. UU., que son adecuadas para ser probadas en humanos. Debido a las características inmunogénicas y de seguridad únicas observadas en modelos animales utilizados para probar la eficacia del prototipo de vacuna rBCG-N-hRSV, este estudio clínico evaluará la seguridad, la tolerabilidad y la inmunogenicidad de la formulación inmunogénica cGMP en adultos sanos.
Objetivo principal: Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de dosis escalonadas de la vacuna rBCG-N-hRSV, incluyendo dosis de 5x10^3, 5x10^4 y 1x10^5 UFC (1%, 10% y 100% de la dosis total) en varones adultos sanos de 18 a 50 años de edad.
Objetivos secundarios:
- Caracterizar la respuesta inmune contra la Nucleoproteína del hRSV en las dosis escaladas anteriormente indicadas en el rBCG-N-hRSV.
- Caracterizar la respuesta inmune frente a Mycobacterium en las dosis escalonadas previamente indicadas en el rBCG-N-hRSV.
Diseño del estudio: Corresponde a un estudio fase I, doble ciego (participante y personal del estudio) para la inmunización de la vacuna ensayada o la vacuna control (BCG Convencional) dentro de cada cohorte, a realizarse en varones adultos sanos de 18 a 50 años de edad
Luego de una completa evaluación clínica y de laboratorio para descartar enfermedades, inmunodeficiencias e infección tuberculosa latente, los participantes serán enrolados en tres cohortes de manera abierta y sucesiva. Dentro de cada cohorte, serán asignados al azar y de manera ciega para recibir la vacuna probada (rBCG-N-hRSV) o la vacuna de control (BCG convencional).
Cohorte A: 6 participantes vacunados con 5x10^3 UFC de rBCG-N-hRSV (1/100 parte de la dosis completa) y 2 participantes vacunados con BCG convencional (dosis completa).
Cohorte B: 6 participantes vacunados con 5x10^4 UFC de la rBCG-N-hRSV (1/10 parte de la dosis completa) y 2 participantes vacunados con la BCG convencional (dosis completa).
Cohorte C: 6 participantes vacunados con 1x10^5 CFU de rBCG-N-hRSV (dosis completa) y 2 participantes vacunados con BCG convencional (dosis completa).
Cada cohorte se completará en dos semanas, seguido de un período de 4 semanas de seguimiento, en el que los datos de seguridad serán evaluados por una Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB), quien determinará si, de acuerdo con lo previamente definido. parámetros, el escalamiento a la siguiente cohorte es posible, la cohorte debe repetirse o si el estudio debe detenerse.
La DSMB está constituida por 5 médicos expertos en microbiología, virología/vacunología y tuberculosis, con un amplio reconocimiento nacional, afiliados a instituciones distintas a la institución patrocinadora.
Número de participantes: Un mínimo de 24 sujetos, 8 por cohorte. 18 participantes recibirán la vacuna probada y 6 recibirán la vacuna de control.
Principales variables: Seguridad y tolerabilidad.
- Evaluación de la reactogenicidad (Eventos Adversos-EA locales y sistémicos)
- Evaluación de EA de laboratorio
- EA grave
- Evaluación de la presencia de la vacuna en fluidos corporales
Variables secundarias: Inmunogenicidad
- Evaluación de la respuesta inmune frente a M. bovis BCG.
- Evaluación de la respuesta inmune frente a hRSV-N.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Santiago, Chile, 8330091
- Pontificia Universidad Catolica de Chile
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Varón chileno entre 18 y 50 años.
- Haber aceptado su participación voluntaria mediante la firma del consentimiento informado.
- Gozar de buena salud, de acuerdo a la historia clínica, examen físico y exámenes de laboratorio normales.
- Ser vacunado con BCG una o dos veces durante su vida.
Criterio de exclusión:
- Síntomas o diagnóstico que sugieran alguna enfermedad sistémica incluyendo insuficiencia renal, hepática, cardiovascular o pulmonar, inmunodeficiencia, enfermedad autoinmune, neoplasias malignas, condiciones psiquiátricas u otras que puedan interferir en la interpretación de los resultados o comprometer la salud de los participantes.
- Índice de masa corporal inferior a 19 y superior a 30 kg/m2 y/o peso inferior a 50 kg.
- No poder asistir a todas las visitas del estudio (presenciales y telefónicas) o no seguir las instrucciones especificadas (ayuno, no realizar ejercicio físico intenso durante las 24 horas previas a las visitas y 72 horas post vacuna).
- Signos de enfermedades infecciosas latentes o activas por Mycobacterium tuberculosis (TB): Test QuantiFERON-TB positivo o Radiografía de tórax sugestiva de Tuberculosis (TBC).
- Cribado positivo para Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), antígeno superficial de Hepatitis B (HBsAG) y Anti-Virus de Hepatitis C (VHC).
- Evidencia de inmunodeficiencia primaria o secundaria, determinada por antecedentes, prueba física y niveles de inmunoglobulinas séricas y subpoblaciones de linfocitos en el examen de detección.
- Uso de inmunosupresores durante los últimos 6 meses previos a la visita.
- Uso de corticoides inhalados durante el último año o con antecedentes de hiperreactividad bronquial.
- Antecedentes de contacto intradomiciliario con sujetos con Tuberculosis u otras micobacterias, aun cuando se encuentre bajo tratamiento.
- Antecedentes de abuso de sustancias (drogas o alcohol), según DSM IV (Ver pie de página*)
- Aparición de cualquier evento adverso grave asociado a la vacunación previa con BCG.
- Antecedentes de reacción alérgica grave o anafilaxia a las vacunas.
- Antecedentes de infecciones graves (uso de antibióticos intravenosos, oportunistas, TBC latente, herpes zoster) durante los seis meses previos a la visita.
- No uso o rechazo al uso de anticonceptivos durante todo el estudio (Ver pie de página**).
- Administración de Inmunoglobulinas o hemoderivados durante los seis meses anteriores a la visita o la planificación de su uso durante el estudio.
- Eczema en el sitio de vacunación (zona deltoidea).
- Antecedentes de cicatriz queloide.
- Estar vacunado con BCG durante los últimos 10 años.
- Antecedentes de haber sido vacunado con BCG tres o más veces o la presencia de tres cicatrices de BCG.
- Uso de otros productos en investigación durante los 30 días previos al estudio.
- Administración de alguna vacuna durante las 8 semanas previas al reclutamiento.
- Administración planificada de cualquier otra vacuna diferente 30 días después de la vacunación con la rBCG-N-hRSV.
- Síntomas de enfermedad aguda y/o síntomas febriles en el momento o durante los últimos siete días previos al reclutamiento (fiebre definida como temperatura oral o axilar > 38ºC).
(*) Abuso de sustancias (drogas o alcohol): Patrón desadaptativo de abuso de sustancias que conduce a un deterioro o malestar clínico significativo, expresado por uno o más problemas asociados, durante un tiempo de doce meses, en una de las cuatro áreas vitales: incapacidad para cumplir con las principales obligaciones; consumir en situaciones peligrosas, como conducir un vehículo; problemas legales; consumir a pesar de las dificultades sociales e interpersonales asociadas.
(**) Dada la remota posibilidad de efectos negativos producidos por la vacunación en los espermatozoides, el reclutamiento se realizará únicamente a voluntarios que no tengan previsto concebir un hijo durante la duración del estudio. En cada visita se comprobará el cumplimiento de la abstinencia o el uso de anticonceptivos eficaces.
Criterio de elegibilidad:
La elegibilidad de los voluntarios se realizará si cumplen los criterios de inclusión y no cumplen ninguno de los criterios de exclusión mencionados, presentando además todo el estudio de cribado normal.
Todos los voluntarios deberán firmar el Consentimiento Informado aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile, antes de iniciar la primera visita de selección.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Dosis completa de BCG convencional
Los participantes recibirán una dosis completa de la vacuna BCG convencional administrada como inyección intradérmica al ingresar al estudio.
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Se administrarán 2x10^5 unidades formadoras de colonias (CFU) de BCG convencional como inyección intradérmica.
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Experimental: rBCG-N-hRSV 1/100 dosis
Los participantes recibirán una dosis de 1/100 de la vacuna rBCG-N-hRSV administrada como inyección intradérmica al ingresar al estudio.
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Se administrarán 5x10^3 unidades formadoras de colonias (UFC) de rBCG-N-hRSV como inyección intradérmica.
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Experimental: rBCG-N-hRSV 1/10 dosis
Los participantes recibirán una dosis de 1/10 de la vacuna rBCG-N-hRSV administrada como inyección intradérmica al ingresar al estudio.
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Se administrarán 5x10^4 unidades formadoras de colonias (UFC) de rBCG-N-hRSV como inyección intradérmica.
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Experimental: dosis completa de rBCG-N-hRSV
Los participantes recibirán una dosis completa de la vacuna rBCG-N-hRSV administrada como inyección intradérmica al ingresar al estudio.
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Se administrarán 1x10^5 unidades formadoras de colonias (UFC) de rBCG-N-hRSV como inyección intradérmica.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de sujetos con eventos adversos requeridos de grado II, III y IV, eventos adversos de laboratorio de grado II, III y IV y eventos adversos graves considerados relacionados con la vacuna.
Periodo de tiempo: Hasta 180 días post-vacunación (Un total de 11 meses y 6 días para todo el estudio)
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Determinar la seguridad de la rBCG-N-hRSV mediante la evaluación del número de participantes vacunados con eventos adversos (EA) debido a la vacunación. Entre estos EA, se medirán los siguientes: Número de sujetos con EA obligatorios de grado II, III y IV, EA de laboratorio de grado II, III y IV, y EA graves (SAE) considerados relacionados con la vacuna. Los EA requeridos incluyeron dolor, induración, pústula, fiebre, dolor de cabeza, mialgia y diarrea, entre otros. Los AA se recopilaron mediante autoinforme en tarjetas de diario, visitas de estudio y llamadas telefónicas de estudio. Los EA de laboratorio incluyeron parámetros hematológicos y bioquímicos, como hemograma, transaminasas, colesterol, creatina fosfoquinasa y análisis de orina, entre otros. Los SAE se definieron como cualquier evento médico adverso que resultó en la muerte; estaba en peligro la vida; hospitalización requerida; o resultó en invalidez, entre otros. Los EA de laboratorio de grado 4 también se consideraron SAE. |
Hasta 180 días post-vacunación (Un total de 11 meses y 6 días para todo el estudio)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Alexis M Kalergis, PhD, Pontificia Universidad Catolica de Chile
- Director de estudio: Katia Abarca, MD, Pontificia Universidad Catolica de Chile
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Bueno SM, Gonzalez PA, Cautivo KM, Mora JE, Leiva ED, Tobar HE, Fennelly GJ, Eugenin EA, Jacobs WR Jr, Riedel CA, Kalergis AM. Protective T cell immunity against respiratory syncytial virus is efficiently induced by recombinant BCG. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Dec 30;105(52):20822-7. doi: 10.1073/pnas.0806244105. Epub 2008 Dec 15.
- Cautivo KM, Bueno SM, Cortes CM, Wozniak A, Riedel CA, Kalergis AM. Efficient lung recruitment of respiratory syncytial virus-specific Th1 cells induced by recombinant bacillus Calmette-Guerin promotes virus clearance and protects from infection. J Immunol. 2010 Dec 15;185(12):7633-45. doi: 10.4049/jimmunol.0903452. Epub 2010 Nov 17.
- Cespedes PF, Bueno SM, Ramirez BA, Gomez RS, Riquelme SA, Palavecino CE, Mackern-Oberti JP, Mora JE, Depoil D, Sacristan C, Cammer M, Creneguy A, Nguyen TH, Riedel CA, Dustin ML, Kalergis AM. Surface expression of the hRSV nucleoprotein impairs immunological synapse formation with T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 5;111(31):E3214-23. doi: 10.1073/pnas.1400760111. Epub 2014 Jul 23.
- Palavecino CE, Cespedes PF, Gomez RS, Kalergis AM, Bueno SM. Immunization with a recombinant bacillus Calmette-Guerin strain confers protective Th1 immunity against the human metapneumovirus. J Immunol. 2014 Jan 1;192(1):214-23. doi: 10.4049/jimmunol.1300118. Epub 2013 Dec 6.
- Cespedes PF, Rey-Jurado E, Espinoza JA, Rivera CA, Canedo-Marroquin G, Bueno SM, Kalergis AM. A single, low dose of a cGMP recombinant BCG vaccine elicits protective T cell immunity against the human respiratory syncytial virus infection and prevents lung pathology in mice. Vaccine. 2017 Feb 1;35(5):757-766. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.12.048. Epub 2017 Jan 5.
- Abarca K, Rey-Jurado E, Munoz-Durango N, Vazquez Y, Soto JA, Galvez NMS, Valdes-Ferrada J, Iturriaga C, Urzua M, Borzutzky A, Cerda J, Villarroel L, Madrid V, Gonzalez PA, Gonzalez-Aramundiz JV, Bueno SM, Kalergis AM. Safety and immunogenicity evaluation of recombinant BCG vaccine against respiratory syncytial virus in a randomized, double-blind, placebo-controlled phase I clinical trial. EClinicalMedicine. 2020 Oct 6;27:100517. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100517. eCollection 2020 Oct.
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Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
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Otros números de identificación del estudio
- 15-216
- rBCG-N-VRSh 001 (Otro identificador: Instituto de Salud Pública de Chile)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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