Estudio de la asociación de mutaciones en el gen NPHS2 y el síndrome nefrótico en niños y adultos en Oriente Medio
El síndrome nefrótico (SN) representa uno de los diagnósticos más frecuentes en nefrología pediátrica y del adulto, con una prevalencia de 16 por 100.000 niños y 3 por 100.000 adultos en los países occidentales.
En la mayoría de los casos, la patogenia del SN sigue siendo esquiva y el fenotipo clínico de los pacientes no permite discriminar entre diferentes causas. Así, los niños con SN suelen ser tratados con corticoides antes de la biopsia y aproximadamente el 80% de ellos responden a dicho tratamiento. De acuerdo con esta observación, el SN pediátrico se ha separado en dos grandes categorías; Síndrome nefrótico sensible a esteroides (SSNS) y síndrome nefrótico resistente a esteroides (SRNS). En ambas categorías, el resultado de la biopsia suele ser enfermedad de cambios mínimos (MCD), mientras que algunas pueden mostrar glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). Aunque los niños afectados por SSNS tienen un buen pronóstico a largo plazo, la mayoría de los pacientes con SRNS progresan a enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) dentro de los 2 a 10 años posteriores al diagnóstico.
En adultos, un diagnóstico de biopsia de FSGS es más común que en niños y más pacientes no responderán a los corticosteroides solos y necesitarán medicación inmunosupresora adicional. Alrededor del 40% progresará a ESRD dentro de 10 años.
Actualmente, al menos 19 genes han sido claramente identificados con asociación con SRNS que albergan ~300 mutaciones independientes, lo que confiere una heterogeneidad genética considerable al trastorno.
Las pruebas genéticas están emergiendo como una herramienta de diagnóstico útil en SRNS ya que tienen implicaciones para el curso clínico, la respuesta al tratamiento, el riesgo de proteinuria posterior al trasplante y el diagnóstico prenatal. Un enfoque para las pruebas genéticas basado en la evidencia actual parece rentable y puede ayudar en el mejor manejo posible de SRNS.
El gen NPHS2, se encuentra en el cromosoma 1 y también se conoce como gen Podocin. Codifica la proteína podocina. La podocina es una proteína asociada a la balsa de lípidos de 383 aminoácidos localizada en el diafragma de hendidura, donde se requiere para la organización estructural y la regulación de la barrera de filtración glomerular. Su interacción con otras proteínas de diafragma de hendidura, por ejemplo. nefrina, NEPH1, CD2AP y TRPC6 son importantes en la señalización de mecanosensación, supervivencia de podocitos, polaridad celular y organización del citoesqueleto.
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Se ha informado que las variantes en el gen NPHS2 están asociadas con NS.
Se ha informado que el polimorfismo del gen rs61747728 NPHS2 comúnmente estudiado, también conocido como p.R229Q, está asociado con NS y SRNS.
Sin embargo, otros no informaron una asociación, lo que podría deberse a diferencias de población.
El rs61747728 es una variante no sinónima encontrada en el exón 5 que se sugiere que está involucrada en la alteración de las propiedades funcionales de la podocina in vitro y posiblemente in vivo.
Por lo tanto, los investigadores investigarán la frecuencia de la variante p.R229Q en pacientes de Oriente Medio con NS.
El análisis genético tendrá implicaciones importantes en varios aspectos:
- Entender la biología de la enfermedad en esta parte del mundo.
- Aconsejar a los pacientes sobre su curso clínico y a qué medicación responderán.
- Asesorar a los pacientes sobre la posibilidad de un trasplante de riñón antes en el curso de su enfermedad.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivo del trabajo:
El objetivo de este estudio es:
- Identificar cualquier relación entre las mutaciones del gen NPHS2 y el NS en niños y adultos en Oriente Medio.
- Estudiar la relación de las mutaciones en este gen con la presentación clínica, aspereza clínica y respuesta al tratamiento en estos pacientes y compararla con pacientes sin mutaciones en este gen.
- Comparar nuestros resultados con datos similares de otras poblaciones mundiales/grupos étnicos.
- Compartir nuestros resultados con los médicos tratantes para que se pueda asesorar a los pacientes en términos de tratamiento, pronóstico y cribado familiar.
Resultado y beneficio esperados:
Con el aumento del número de pacientes con NS en Oriente Medio y el mayor número de matrimonios consanguíneos en comparación con otras sociedades, los investigadores están seguros de que se descubrirán muchas mutaciones genéticas que pueden ser las mismas que los genes informados anteriormente o nuevos genes novedosos.
En cualquier caso, los investigadores habrían estudiado la predisposición genética en nuestra población de pacientes y ayudado a los nefrólogos a tomar las decisiones de tratamiento adecuadas.
Los investigadores esperan un total de 150 pacientes con SN tanto en niños como en adultos. Alrededor del 20 % será de la población pediátrica con MCD, mientras que alrededor del 80 % serán adultos con predominantemente GEFS.
Reclutamiento de pacientes:
Este estudio incluirá pacientes remitidos a los departamentos de nefrología en los principales hospitales de Kuwait: hospitales Mubarak, Amiri, Farwaniya, Adan y Jahra. Tanto niños como adultos de todas las edades.
Este estudio también incluirá pacientes remitidos a los departamentos de nefrología en los hospitales universitarios de Assuit y todos los hospitales del Alto Egipto Tanto niños como adultos de todas las edades,
Procedimientos:
Muestreo de saliva y sangre y extracción de ADN
Después de obtener el consentimiento informado de los padres de niños y adultos, se recolectarán 3 ml de sangre de niños y, en caso de que los pacientes o sus padres se nieguen, se recolectarán hisopos bucales de niños y 5 ml de sangre de adultos. Se informará completamente a todos los pacientes sobre los métodos de muestreo de sangre o frotis bucales y se obtendrá un consentimiento por escrito de los pacientes adultos y los padres de los niños. Los hisopos bucales se procesarán para extraer ADN y se almacenarán a -20 hasta el momento del análisis genético. Las muestras de sangre periférica se recolectarán en tubos anticoagulados con EDTA y el ADN se extraerá de acuerdo con los métodos estándar utilizando el mini kit de sangre de ADN de QIAGEN (QIAGEN) y se almacenará a 20 hasta el momento del análisis.
Genotipado:
El genotipado de la variante NPHS2 rs61747728 se realizará mediante el ensayo de discriminación alélica TaqMan en tiempo real (Life Technologies, CA, EE. UU.) de acuerdo con los protocolos estándar del fabricante. El análisis de discriminación alélica se realizará y analizará utilizando el software SDS del sistema de PCR en tiempo real rápido ABI 7500 (Life Technologies, CA, EE. UU.).
análisis estadístico
El análisis estadístico básico se realizará utilizando el software SPSS (versión 22; SPSS Inc, Chicago, IL, EE. UU.). El análisis genético se realizará mediante el paquete SNPassoc del software R.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Ḩawallī, Kuwait, 24923Safat13110
- Faculty of Medicine-Pathology Department
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Este estudio incluirá pacientes remitidos a los departamentos de nefrología en los principales hospitales de Kuwait: hospitales Mubarak, Amiri, Farwaniya, Adan y Jahra. Tanto niños como adultos de todas las edades.
Este estudio también incluirá pacientes remitidos a los departamentos de nefrología en los hospitales universitarios de Assuit y todos los hospitales del Alto Egipto Tanto niños como adultos de todas las edades
Descripción
Criterios de inclusión:
- Criterios de inclusión en niños:
Todos los niños que presentaron inicio agudo de proteinuria intensa (>3 g/24 horas).
Si se realizó una biopsia, solo se incluirá un diagnóstico de MCD o FSGS después de realizar pruebas de microscopía óptica, inmunofluorescencia o inmunoperoxidasa y microscopía electrónica. Estos estudios serán revisados por el investigador principal.
Si no se realiza una biopsia como es el caso con muchos niños, entonces los parámetros clínicos y serológicos deben ser consistentes con MCD o GEFS como lo demuestra la negatividad de los marcadores autoinmunes e infecciosos. La edad de corte utilizada para derivar pacientes a nefrólogos de adultos tiene 16 años.
Criterios de inclusión en adultos:
Todos los pacientes con proteinuria de inicio agudo o gradual pero tiene que ser mayor a 1g/24hrs. Una biopsia debe haber sido realizada y revisada por el investigador principal y los resultados deben ser MCD/FSGS después de aplicar todos los estudios patológicos antes mencionados.
Criterio de exclusión:
1) Todos los pacientes diagnosticados como MCD secundaria a:-
- Fármacos: AINE (los más comunes), antimicrobianos, litio, bisfosfonatos y penicilamina (muchos otros).
- Cáncer: neoplasias malignas hematológicas (más comunes), neoplasias malignas de órganos sólidos (rara vez asociadas con MCD).
- Infecciones: (raramente): especialmente TB, sífilis, VIH, VHC, micoplasma.
- Atopia: 30% de los pacientes con MCD.
Inmunizaciones.
2) Todos los pacientes diagnosticados como FSGS secundaria a:-
- Infección (invasión de podocitos): nefropatía asociada al VIH (HIVAN), parvovirus B19.
- Fármacos (toxicidad de los podocitos): Pmidronato, litio, interferón y heroína.
- Reducción de masa de nefronas congénita o adquirida: displasia renal, nefropatía por reflujo, enfermedad renovascular, nefrectomía parcial o unilateral.
- Hiperfiltración como parte del proceso de la enfermedad: Obesidad mórbida, nefropatía diabética, preeclampsia, enfermedad de células falciformes.
- Cualquier causa de enfermedad glomerular con cicatrización progresiva: Ej. GN membranosa, NIgA, síndrome de Alport, microangiopatía trombótica, vasculitis.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Futuro
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes que lograron mutaciones del gen NPHS2 (frecuencia del sitio polimórfico p.R229Q) en pacientes con síndrome nefrótico resistente a esteroides en comparación con síndrome nefrótico sensible a esteroides
Periodo de tiempo: Línea de base a 2 años
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los participantes serán monitoreados por hasta 2 años y clasificados como síndrome nefrótico sensible a los esteroides o síndrome nefrótico resistente a los esteroides según la respuesta clínica a la terapia con esteroides (1 mg de prednisolona/kg) durante un total de 6 semanas. Se realizará biopsia renal a todos los pacientes mayores de 5 años (MCD y GSFS) incluidos. Se recolectará una muestra de sangre o un hisopo bucal de todos los pacientes y se realizará el genotipado de la variante del gen NPHS2 para informar el número de participantes con mutaciones del gen NPHS2 para compartir nuestros resultados con los médicos tratantes para que se pueda asesorar a los pacientes en términos de aconsejando para el trasplante renal más temprano en su curso clínico, pronóstico y tamizaje familiar. |
Línea de base a 2 años
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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