Undersøgelse af sammenslutningen af ​​mutationer i NPHS2-genet og nefrotisk syndrom hos børn og voksne i Mellemøsten

Nefrotisk syndrom (NS) repræsenterer en af ​​de mest almindelige diagnoser i pædiatrisk og voksen nefrologi, med en prævalens på 16 pr. 100.000 børn og 3 pr. 100.000 voksne i vestlige lande.

I de fleste tilfælde forbliver patogenesen af ​​NS undvigende, og den kliniske fænotype af patienter tillader ikke diskrimination mellem forskellige årsager. Børn med NS behandles således normalt med kortikosteroider, inden der tages en biopsi, og cirka 80 % af dem reagerer på en sådan behandling. Ifølge denne observation er pædiatrisk NS blevet opdelt i to brede kategorier; Steroid-sensitivt nefrotisk syndrom (SSNS) og steroid-resistent nefrotisk syndrom (SRNS). I begge disse kategorier er biopsiresultatet normalt Minimal Change Disease (MCD), mens nogle få kan vise Fokal og Segmental Glomerulosklerose (FSGS). Selvom børn, der er ramt af SSNS, har en god langtidsprognose, udvikler de fleste patienter med SRNS sig til End Stage Renal Disease (ESRD) inden for 2-10 år efter diagnosen.

Hos voksne er en biopsidiagnose af FSGS mere almindelig end hos børn, og flere patienter vil ikke reagere på kortikosteroider alene og vil have behov for yderligere immunsuppressiv medicin. Omkring 40 % vil udvikle sig til ESRD inden for 10 år.

I øjeblikket er mindst 19 gener blevet tydeligt identificeret med association til SRNS, der huser ~300 uafhængige mutationer, hvilket giver en betydelig genetisk heterogenitet til lidelsen.

Genetisk test dukker op som et nyttigt diagnostisk værktøj i SRNS, da det har implikationer for klinisk forløb, behandlingsrespons, risiko for posttransplantationsproteinuri og prænatal diagnose. En tilgang til genetisk testning baseret på den nuværende evidens virker omkostningseffektiv og kan hjælpe med den bedst mulige håndtering af SRNS.

NPHS2-genet er placeret på kromosom 1 og er også kendt som Podocingenet. Det koder for podocin-proteinet. Podocin er et 383-aminosyrer lipid-flåde-associeret protein lokaliseret ved spaltemembranen, hvor det er nødvendigt for den strukturelle organisering og regulering af den glomerulære filtrationsbarriere. Dets interaktion med andre spaltemembranproteiner, f.eks. nephrin, NEPH1, CD2AP og TRPC6 er vigtige i mekanosensationssignalering, podocytoverlevelse, cellepolaritet og cytoskeletorganisering.

.

Det er blevet rapporteret, at varianter i NPHS2-genet er forbundet med NS.

Den almindeligt studerede rs61747728 NPHS2-genpolymorfi også kendt som p.R229Q er blevet rapporteret at være forbundet med NS og SRNS.

Andre har dog undladt at rapportere en forening, hvilket kan skyldes befolkningsforskelle.

rs61747728 er en ikke-synonym variant fundet på exon 5, som foreslås at være involveret i at ændre de funktionelle egenskaber af podocin in vitro og muligvis in vivo.

Efterforskerne vil derfor undersøge hyppigheden af ​​p.R229Q-varianten hos Mellemøstpatienter med NS.

Genetisk analyse vil have vigtige implikationer i flere aspekter: -

1. Forståelse af sygdommens biologi i denne del af verden.
2. Rådgivning af patienter om deres kliniske forløb og hvilken medicin de vil reagere på.
3. Rådgivning af patienter om muligheden for en nyretransplantation hurtigere i deres sygdomsforløb