Estudo da Associação de Mutações no Gene NPHS2 e Síndrome Nefrótica em Crianças e Adultos no Oriente Médio
A síndrome nefrótica (SN) representa um dos diagnósticos mais comuns na nefrologia pediátrica e adulta, com prevalência de 16 por 100.000 crianças e 3 por 100.000 adultos nos países ocidentais.
Na maioria dos casos, a patogênese da SN permanece indefinida e o fenótipo clínico dos pacientes não permite a discriminação entre as diferentes causas. Assim, as crianças com SN geralmente são tratadas com corticosteróides antes da realização da biópsia e aproximadamente 80% delas respondem a esse tratamento. De acordo com essa observação, a SN pediátrica foi separada em duas grandes categorias; Síndrome Nefrótica Sensível a Esteróides (SSNS) e Síndrome Nefrótica Resistente a Esteróides (SRNS). Em ambas as categorias, o resultado da biópsia é geralmente doença de alteração mínima (MCD), enquanto alguns podem mostrar glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF). Embora as crianças afetadas por SSNS tenham bom prognóstico a longo prazo, a maioria dos pacientes com SRNS progride para doença renal terminal (ESRD) dentro de 2 a 10 anos após o diagnóstico.
Em adultos, um diagnóstico de biópsia de GESF é mais comum do que em crianças e mais pacientes não responderão apenas aos corticosteroides e precisarão de medicação imunossupressora adicional. Cerca de 40% irão progredir para ESRD dentro de 10 anos.
Atualmente, pelo menos 19 genes foram claramente identificados com associação a SRNS abrigando ~300 mutações independentes, conferindo uma heterogeneidade genética considerável ao distúrbio.
O teste genético está emergindo como uma ferramenta diagnóstica útil em SRNS, pois tem implicações para o curso clínico, resposta ao tratamento, risco de proteinúria pós-transplante e diagnóstico pré-natal. Uma abordagem para testes genéticos baseada nas evidências atuais parece custo-efetiva e pode ajudar no melhor manejo possível da SRNS.
O gene NPHS2, está localizado no cromossomo 1 e também é conhecido como gene Podocin. Codifica a proteína podocina. A podocina é uma proteína associada à jangada lipídica de 383 aminoácidos localizada na fenda do diafragma, onde é necessária para a organização estrutural e regulação da barreira de filtração glomerular. Sua interação com outras proteínas de diafragma de fenda, por exemplo. nefrina, NEPH1, CD2AP e TRPC6 é importante na sinalização de mecanossensibilização, sobrevivência de podócitos, polaridade celular e organização do citoesqueleto.
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Foi relatado que variantes no gene NPHS2 estão associadas à SN.
O comumente estudado polimorfismo do gene rs61747728 NPHS2, também conhecido como p.R229Q, foi relatado como associado a NS e SRNS.
No entanto, outros falharam em relatar uma associação, o que pode ser devido a diferenças populacionais.
O rs61747728 é uma variante não sinônima encontrada no exon 5 que se sugere estar envolvida na alteração das propriedades funcionais da podocina in vitro e possivelmente in vivo.
Os investigadores irão, portanto, investigar a frequência da variante p.R229Q em pacientes do Oriente Médio com NS.
A análise genética terá implicações importantes em vários aspectos: -
- Compreender a biologia da doença nesta parte do mundo.
- Aconselhar os pacientes sobre seu curso clínico e a quais medicamentos eles responderão.
- Aconselhar os pacientes sobre a possibilidade de um transplante renal mais cedo no curso da doença
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Objetivo do trabalho:
O objetivo deste estudo é:
- Identificar qualquer relação entre mutações do gene NPHS2 e SN em crianças e adultos no Oriente Médio.
- Estudar a relação das mutações neste gene com a apresentação clínica, clínica grosseira e resposta ao tratamento nestes doentes e compará-la com doentes sem mutações neste gene.
- Para comparar nossos resultados com dados semelhantes de outras populações/grupos étnicos do mundo.
- Compartilhar nossos resultados com os médicos assistentes para que o aconselhamento dos pacientes possa ser feito em termos de tratamento, prognóstico e triagem familiar.
Resultado e benefício esperados:
Com o aumento do número de pacientes com NS no Oriente Médio e o maior número de casamentos consanguíneos em comparação com outras sociedades, os investigadores têm certeza de que muitas mutações genéticas serão descobertas que podem ser as mesmas dos genes relatados anteriormente ou novos genes novos.
Em ambos os casos, os investigadores teriam estudado a predisposição genética em nossa população de pacientes e ajudado os nefrologistas a tomar decisões de tratamento adequadas.
Os investigadores esperam um total de 150 pacientes com SN em crianças e adultos. Cerca de 20% serão da população pediátrica com MCD, enquanto cerca de 80% serão adultos com GESF predominantemente.
Recrutamento de pacientes:
Este estudo incluirá pacientes encaminhados aos departamentos de nefrologia nos principais hospitais do Kuwait - Mubarak, Amiri, Farwaniya, Adan e Jahra Hospitais. Crianças e adultos de todas as idades.
Este estudo também incluirá pacientes encaminhados para os departamentos de nefrologia nos hospitais universitários de Assuit e todos os hospitais do Alto Egito Crianças e adultos de todas as idades,
Procedimentos:
Amostragem de saliva e sangue e extração de DNA
Após obter o consentimento informado dos pais das crianças e dos adultos, serão coletados 3 ml de sangue das crianças e, caso os pacientes ou seus pais se recusem, serão coletados swabs bucais das crianças e 5 ml de sangue dos adultos .Todos os pacientes serão totalmente informados sobre os métodos de amostragem de sangue ou esfregaços bucais e um consentimento por escrito será obtido de pacientes adultos e pais de crianças. Os swabs bucais serão processados para extração de DNA e armazenados a -20 até o momento da análise genética. Amostras de sangue periférico serão coletadas em tubos anticoagulados com EDTA e o DNA será extraído de acordo com métodos padrão usando QIAGEN DNA blood mini kit (QIAGEN) e armazenado por 20 até o momento da análise.
Genotipagem:
A genotipagem da variante NPHS2 rs61747728 será realizada pelo ensaio de discriminação alélica TaqMan em tempo real (Life technologies, CA, EUA) de acordo com os protocolos padrão do fabricante. A análise de discriminação alélica será realizada e analisada usando o software ABI 7500 Fast Real-time PCR System SDS (Life Technologies, CA, EUA).
Análise estatística
A análise estatística básica será realizada usando o software SPSS (versão 22; SPSS Inc, Chicago, IL, EUA). A análise genética será realizada utilizando o pacote SNPassoc do software R.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ḩawallī, Kuwait, 24923Safat13110
- Faculty of Medicine-Pathology Department
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Este estudo incluirá pacientes encaminhados aos departamentos de nefrologia nos principais hospitais do Kuwait - Mubarak, Amiri, Farwaniya, Adan e Jahra Hospitais. Crianças e adultos de todas as idades.
Este estudo também incluirá pacientes encaminhados aos departamentos de nefrologia nos hospitais universitários de Assuit e em todos os hospitais do Alto Egito Crianças e adultos de todas as idades
Descrição
Critério de inclusão:
- Critérios de inclusão em crianças:
Todas as crianças que apresentaram início agudo de proteinúria intensa (>3 g/24h).
Se uma biópsia foi realizada, apenas um diagnóstico de MCD ou GESF será incluído após a realização de microscopia de luz, teste de imunofluorescência ou imunoperoxidase e microscopia eletrônica. Esses estudos serão revisados pelo investigador principal.
Se uma biópsia não for realizada, como é o caso de muitas crianças, os parâmetros clínicos e sorológicos devem ser consistentes com MCD ou GESF, conforme evidenciado pela negatividade de marcadores autoimunes e infecciosos. é de 16 anos.
Critérios de inclusão em adultos:
Todos os pacientes com proteinúria de início agudo ou gradual, mas deve ser superior a 1g/24h. Uma biópsia deve ter sido realizada e revisada pelo investigador principal e os resultados devem ser MCD/GESF após a aplicação de todos os estudos patológicos mencionados acima.
Critério de exclusão:
1) Todos os pacientes diagnosticados como MCD secundários a: -
- Medicamentos: AINEs (mais comuns), antimicrobianos, lítio, bisfosfonatos e penicilamina (muitos outros).
- Câncer: malignidades hematológicas (mais comuns), malignidades de órgãos sólidos (raramente associadas a MCD).
- Infecções: (raramente): esp.TB, sífilis, HIV, HCV, micoplasma.
- Atopia: 30% dos pacientes com DCM.
Imunizações.
2) Todos os pacientes diagnosticados como GESF secundária a: -
- Infecção (invasão de podócitos): nefropatia associada ao HIV (HIVAN), Parvovírus B19.
- Drogas (toxicidade podocitária): Pmidronato, lítio, interferon e heroína.
- Redução congênita ou adquirida da massa de néfrons: displasia renal, nefropatia de refluxo, doença renovascular, nefrectomia parcial ou unilateral.
- Hiperfiltração como parte do processo da doença: obesidade mórbida, nefropatia diabética, pré-eclâmpsia, doença falciforme.
- Qualquer causa de doença glomerular com cicatrização progressiva: Ex. GN membranosa, IgAN, síndrome de Alport, microangiopatia trombótica, vasculite.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Coorte
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes que atingiram mutações no gene NPHS2 (frequência do sítio polimórfico p.R229Q) em pacientes com síndrome nefrótica resistente a esteroides em comparação com síndrome nefrótica sensível a esteroides
Prazo: Linha de base até 2 anos
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os participantes serão monitorados por até 2 anos e classificados como síndrome nefrótica sensível a esteroides ou síndrome nefrótica resistente a esteroides de acordo com a resposta clínica à terapia com esteroides (1 mg de prednisolona/kg) por um total de 6 semanas. A biópsia renal será feita para todos os pacientes acima de 5 anos de idade (MCD e GESF) foram incluídos. Amostras de sangue ou swab bucal serão coletadas de todos os pacientes e a genotipagem da variante do gene NPHS2 será realizada para relatar o número de participantes com mutações no gene NPHS2 para compartilhar nossos resultados com os médicos assistentes para que o aconselhamento dos pacientes possa ser feito em termos de aconselhar para transplante renal mais cedo em seu curso clínico, prognóstico e triagem familiar. |
Linha de base até 2 anos
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- McKenzie LM, Hendrickson SL, Briggs WA, Dart RA, Korbet SM, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Ahuja TS, Berns JS, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Cho M, Zhou YC, Binns-Roemer E, Kirk GD, Kopp JB, Winkler CA. NPHS2 variation in sporadic focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol. 2007 Nov;18(11):2987-95. doi: 10.1681/ASN.2007030319. Epub 2007 Oct 17.
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- McCarthy HJ, Bierzynska A, Wherlock M, Ognjanovic M, Kerecuk L, Hegde S, Feather S, Gilbert RD, Krischock L, Jones C, Sinha MD, Webb NJ, Christian M, Williams MM, Marks S, Koziell A, Welsh GI, Saleem MA; RADAR the UK SRNS Study Group. Simultaneous sequencing of 24 genes associated with steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2013 Apr;8(4):637-48. doi: 10.2215/CJN.07200712. Epub 2013 Jan 24.
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- Fotouhi N, Ardalan M, Jabbarpour Bonyadi M, Abdolmohammadi R, Kamalifar A, Nasri H, Einollahi B. R229Q polymorphism of NPHS2 gene in patients with late-onset steroid-resistance nephrotic syndrome: a preliminary study. Iran J Kidney Dis. 2013 Sep;7(5):399-403.
- Joshi S, Andersen R, Jespersen B, Rittig S. Genetics of steroid-resistant nephrotic syndrome: a review of mutation spectrum and suggested approach for genetic testing. Acta Paediatr. 2013 Sep;102(9):844-56. doi: 10.1111/apa.12317. Epub 2013 Jul 10.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
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Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
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Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
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Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- MG03/15
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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