Studie asociace mutací v genu NPHS2 a nefrotickém syndromu u dětí a dospělých na Středním východě

Nefrotický syndrom (NS) představuje jednu z nejčastějších diagnóz v dětské a dospělé nefrologii s prevalencí 16 na 100 000 dětí a 3 na 100 000 dospělých v západních zemích.

Ve většině případů zůstává patogeneze NS nepolapitelná a klinický fenotyp pacientů neumožňuje rozlišovat mezi různými příčinami. Děti s NS jsou tedy obvykle před odběrem biopsie léčeny kortikosteroidy a přibližně 80 % z nich na takovou léčbu reaguje. Podle tohoto pozorování byl dětský NS rozdělen do dvou širokých kategorií; Nefrotický syndrom citlivý na steroidy (SSNS) a nefrotický syndrom rezistentní vůči steroidům (SRNS). V obou těchto kategoriích je výsledkem biopsie obvykle onemocnění s minimální změnou (MCD), zatímco některé mohou vykazovat fokální a segmentovou glomerulosklerózu (FSGS). Ačkoli děti postižené SSNS mají dobrou dlouhodobou prognózu, většina pacientů se SRNS progreduje do konečného stádia renálního onemocnění (ESRD) během 2-10 let od diagnózy.

U dospělých je bioptická diagnóza FSGS častější než u dětí a více pacientů nebude reagovat na samotné kortikosteroidy a bude potřebovat další imunosupresivní léčbu. Asi 40 % postoupí do ESRD do 10 let.

V současné době bylo jasně identifikováno nejméně 19 genů s asociací se SRNS, které obsahují ~ 300 nezávislých mutací, což této poruše propůjčuje značnou genetickou heterogenitu.

Genetické testování se objevuje jako užitečný diagnostický nástroj u SRNS, protože má důsledky pro klinický průběh, odpověď na léčbu, riziko potransplantační proteinurie a prenatální diagnostiku. Přístup ke genetickému testování založený na současných důkazech se zdá být nákladově efektivní a může pomoci při nejlepší možné léčbě SRNS.

Gen NPHS2 se nachází na chromozomu 1 a je také známý jako gen Podocin. Kóduje protein podocin. Podocin je 383-aminokyselinový lipid-raft-asociovaný protein lokalizovaný na štěrbinové diafragmě, kde je nezbytný pro strukturní organizaci a regulaci glomerulární filtrační bariéry. Jeho interakce s jinými proteiny štěrbinové diafragmy, např. nefrin, NEPH1, CD2AP a TRPC6 je důležitý v mechanosenzační signalizaci, přežití podocytů, polaritě buněk a organizaci cytoskeletu.

.

Bylo publikováno, že varianty v genu NPHS2 jsou spojeny s NS.

Běžně studovaný polymorfismus genu rs61747728 NPHS2 také známý jako p.R229Q byl hlášen jako asociovaný s NS a SRNS.

Jiní však spojení nenahlásili, což může být způsobeno rozdíly v populaci.

rs61747728 je nesynonymní varianta nacházející se na exonu 5, o které se předpokládá, že se podílí na změně funkčních vlastností podocinu in vitro a možná i in vivo.

Vyšetřovatelé proto budou zkoumat frekvenci varianty p.R229Q u pacientů na Středním východě s NS.

Genetická analýza bude mít důležité důsledky v několika aspektech: -

1. Pochopení biologie nemoci v této části světa.
2. Poradenství pacientům o jejich klinickém průběhu a o tom, na jaké léky budou reagovat.
3. Poradenství pacientů o možnosti transplantace ledviny dříve v průběhu onemocnění