Studie van de associatie van mutaties in het NPHS2-gen en nefrotisch syndroom bij kinderen en volwassenen in het Midden-Oosten

Nefrotisch syndroom (NS) vertegenwoordigt een van de meest voorkomende diagnoses in pediatrische en volwassen nefrologie, met een prevalentie van 16 per 100.000 kinderen en 3 per 100.000 volwassenen in westerse landen.

In de meeste gevallen blijft de pathogenese van NS ongrijpbaar en staat het klinische fenotype van patiënten geen onderscheid tussen verschillende oorzaken toe. Kinderen met NS worden dus meestal behandeld met corticosteroïden voordat een biopsie wordt genomen, en ongeveer 80% van hen reageert op een dergelijke behandeling. Volgens deze observatie is pediatrische NS opgedeeld in twee brede categorieën; Steroïde-gevoelig nefrotisch syndroom (SSNS) en steroïde-resistent nefrotisch syndroom (SRNS). In beide categorieën is het biopsieresultaat meestal Minimal Change Disease (MCD), terwijl een paar focale en segmentale glomerulosclerose (FSGS) kunnen vertonen. Hoewel kinderen met SSNS een goede langetermijnprognose hebben, ontwikkelen de meeste patiënten met SRNS zich binnen 2-10 jaar na de diagnose tot End Stage Renal Disease (ESRD).

Bij volwassenen komt een biopsiediagnose van FSGS vaker voor dan bij kinderen en meer patiënten zullen niet reageren op alleen corticosteroïden en zullen aanvullende immunosuppressieve medicatie nodig hebben. Ongeveer 40% zal binnen 10 jaar doorstromen naar ESRD.

Momenteel zijn ten minste 19 genen duidelijk geïdentificeerd met associatie met SRNS die ~ 300 onafhankelijke mutaties herbergen, wat een aanzienlijke genetische heterogeniteit aan de aandoening verleent.

Genetische tests zijn in opkomst als een nuttig diagnostisch hulpmiddel bij SRNS, aangezien het implicaties heeft voor het klinisch beloop, de respons op de behandeling, het risico op proteïnurie na transplantatie en de prenatale diagnose. Een aanpak voor genetische tests op basis van het huidige bewijs lijkt kosteneffectief en kan helpen bij het best mogelijke beheer van SRNS.

Het NPHS2-gen bevindt zich op chromosoom 1 en wordt ook wel het Podocin-gen genoemd. Het codeert voor het podocin-eiwit. Podocin is een lipide-raft-geassocieerd eiwit van 383 aminozuren, gelokaliseerd in het spleetdiafragma, waar het nodig is voor de structurele organisatie en regulatie van de glomerulaire filtratiebarrière. De interactie met andere spleetdiafragma-eiwitten, bijv. nefrine, NEPH1, CD2AP en TRPC6 zijn belangrijk bij mechanosensatiesignalering, overleving van podocyten, celpolariteit en cytoskeletorganisatie .

.

Er is gemeld dat varianten in het NPHS2-gen geassocieerd zijn met NS.

Van het algemeen bestudeerde rs61747728 NPHS2-genpolymorfisme, ook bekend als p.R229Q, is gemeld dat het geassocieerd is met NS en SRNS.

Anderen hebben echter geen verband gemeld, wat mogelijk te wijten is aan bevolkingsverschillen.

De rs61747728 is een niet-synonieme variant gevonden op exon 5 waarvan wordt gesuggereerd dat deze betrokken is bij het veranderen van de functionele eigenschappen van podocin in vitro en mogelijk in vivo.

De onderzoekers zullen daarom de frequentie van de p.R229Q-variant onderzoeken bij patiënten met NS in het Midden-Oosten.

Genetische analyse zal belangrijke implicaties hebben in verschillende aspecten: -

1. De biologie van de ziekte in dit deel van de wereld begrijpen.
2. Patiënten adviseren over hun klinische beloop en op welke medicatie ze zullen reageren.
3. Patiënten eerder in hun ziekteverloop adviseren over de mogelijkheid van een niertransplantatie