Studie über die Assoziation von Mutationen des NPHS2-Gens und des nephrotischen Syndroms bei Kindern und Erwachsenen im Nahen Osten

Das nephrotische Syndrom (NS) ist eine der häufigsten Diagnosen in der pädiatrischen und erwachsenen Nephrologie mit einer Prävalenz von 16 pro 100.000 Kindern und 3 pro 100.000 Erwachsenen in westlichen Ländern.

In den meisten Fällen bleibt die Pathogenese von NS schwer fassbar, und der klinische Phänotyp der Patienten erlaubt keine Unterscheidung zwischen verschiedenen Ursachen. Daher werden Kinder mit NS normalerweise mit Kortikosteroiden behandelt, bevor eine Biopsie entnommen wird, und ungefähr 80 % von ihnen sprechen auf eine solche Behandlung an. Gemäß dieser Beobachtung wurde pädiatrisches NS in zwei große Kategorien eingeteilt; Steroid-sensitives nephrotisches Syndrom (SSNS) und Steroid-resistentes nephrotisches Syndrom (SRNS). In diesen beiden Kategorien ist das Biopsieergebnis normalerweise eine Minimal Change Disease (MCD), während einige wenige eine fokale und segmentale Glomerulosklerose (FSGS) zeigen können. Obwohl Kinder, die von SSNS betroffen sind, eine gute Langzeitprognose haben, entwickeln sich die meisten Patienten mit SRNS innerhalb von 2-10 Jahren nach der Diagnose zu einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD).

Bei Erwachsenen ist eine Biopsiediagnose von FSGS häufiger als bei Kindern, und mehr Patienten sprechen nicht auf Kortikosteroide allein an und benötigen zusätzliche immunsuppressive Medikamente. Etwa 40 % entwickeln sich innerhalb von 10 Jahren zu ESRD.

Derzeit wurden mindestens 19 Gene eindeutig mit Assoziation zu SRNS identifiziert, die ungefähr 300 unabhängige Mutationen beherbergen, was der Erkrankung eine beträchtliche genetische Heterogenität verleiht.

Gentests entwickeln sich zu einem nützlichen diagnostischen Instrument bei SRNS, da sie Auswirkungen auf den klinischen Verlauf, das Ansprechen auf die Behandlung, das Risiko einer Proteinurie nach der Transplantation und die pränatale Diagnose haben. Ein Ansatz für Gentests auf der Grundlage der aktuellen Evidenz scheint kostengünstig und kann bei der bestmöglichen Behandlung von SRNS helfen.

Das NPHS2-Gen befindet sich auf Chromosom 1 und ist auch als Podocin-Gen bekannt. Es kodiert für das Protein Podocin. Podocin ist ein Lipid-Raft-assoziiertes Protein aus 383 Aminosäuren, das am Schlitzdiaphragma lokalisiert ist, wo es für die strukturelle Organisation und Regulierung der glomerulären Filtrationsbarriere benötigt wird. Seine Interaktion mit anderen Schlitzdiaphragma-Proteinen, z. Nephrin, NEPH1, CD2AP und TRPC6 sind wichtig für die Mechanosensorik, das Überleben von Podozyten, die Zellpolarität und die Organisation des Zytoskeletts .

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Es wurde berichtet, dass Varianten im NPHS2-Gen mit NS assoziiert sind.

Es wurde berichtet, dass der häufig untersuchte Polymorphismus des NPHS2-Gens rs61747728, auch bekannt als p.R229Q, mit NS und SRNS assoziiert ist.

Andere haben jedoch keine Assoziation gemeldet, was auf Bevölkerungsunterschiede zurückzuführen sein könnte.

Das rs61747728 ist eine nicht-synonyme Variante, die auf Exon 5 gefunden wird, von der angenommen wird, dass sie an der Änderung der funktionellen Eigenschaften von Podocin in vitro und möglicherweise in vivo beteiligt ist.

Die Forscher werden daher die Häufigkeit der p.R229Q-Variante bei Patienten aus dem Nahen Osten mit NS untersuchen.

Die genetische Analyse wird in mehreren Aspekten wichtige Auswirkungen haben:

1. Verständnis der Biologie der Krankheit in diesem Teil der Welt.
2. Beratung der Patienten über ihren klinischen Verlauf und welche Medikamente sie ansprechen.
3. Frühere Beratung von Patienten über die Möglichkeit einer Nierentransplantation im Krankheitsverlauf