Cisplatino + radioterapia frente a durvalumab + radioterapia seguida de durvalumab frente a durvalumab + radioterapia seguida de tremelimumab + durvalumab en CCE de orofaringe positivo para VPH de riesgo intermedio

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de células escamosas de la orofaringe (OSCC) confirmado histológica y/o citológicamente (lesión primaria o ganglios linfáticos regionales) locorregionalmente avanzado, de riesgo intermedio y no metastásico (M0) según lo definido a continuación (estadificación de la 8.ª edición de la UICC/AJCC)

  • T1-2 N1 (tabaquismo ≥ 10 paquetes año);
  • T3 N0-N1 (tabaquismo ≥ 10 paquetes año);
  • T1-3 N2 (cualquier historial de tabaquismo).
• Relacionado con el virus del papiloma humano (VPH) según lo determinado por tinción inmunohistoquímica positiva para p16 en cualquier muestra de tumor. La expresión positiva de p16 se define como una tinción nuclear y citoplásmica intensa y difusa en el 70 % o más de las células tumorales. Las pruebas locales son aceptables; las pruebas no se realizarán de forma centralizada en tiempo real.
• Debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1 (ver Apéndice I) y un peso corporal de > 30 kg.

• Las siguientes investigaciones radiológicas deben realizarse dentro de las 8 semanas posteriores a la aleatorización:

  • CT o MRI del cuello (con PET-CT e imágenes de la cabeza según se indique);
  • Tomografía computarizada de tórax o radiografía, otras pruebas de radiología según esté clínicamente indicado.
• Las mujeres/hombres en edad fértil deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz.
• El paciente debe dar su consentimiento para la provisión de, y los investigadores deben confirmar la ubicación y comprometerse a obtener una representación del bloque de parafina fijado con formalina, de muestras de tejido que no sean de citología para que se puedan realizar los ensayos de marca correlativa específicos.
• El paciente debe dar su consentimiento para que se le proporcionen muestras de sangre, saliva y frotis orofaríngeo para que se puedan realizar los ensayos de marcadores correlativos específicos.
• El paciente es capaz (es decir, suficientemente fluido) y dispuesto a completar los cuestionarios de calidad de vida y economía de la salud en los idiomas provistos.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo (cisplatino/RT o durvalumab) debe comenzar dentro de la semana posterior a la aleatorización.
• El paciente no está recibiendo terapia contra el cáncer en un estudio clínico concurrente que prueba nuevos tratamientos o estrategias de tratamiento y acepta no participar en otros estudios clínicos durante su participación en este ensayo mientras esté en tratamiento del estudio.
• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación (debe realizarse dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización): neutrófilos absolutos: ≥ 1,5 x 10^9/L; Plaquetas ≥100 x 10^9; Hemoglobina ≥90 g/L; Bilirrubina ≤ 1,5 x UNL; AST y ALT ≤2,5 x UNL; Aclaramiento de creatina ≥ 60 ml/min.
• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos locales y reglamentarios aplicables.
• Los pacientes deben ser evaluados por un oncólogo radioterápico y un oncólogo médico y ser considerados aptos para participar en el estudio, incluida la administración de radioterapia, cisplatino y durvalumab, tal como se describe en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.
• Antecedentes actuales de otras neoplasias malignas de cabeza y cuello no relacionadas con COCE.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab, o un anti-CTLA4, incluido tremelimumab.
• Cualquier quimioterapia previa con cisplatino o carboplatino.
• Cualquier quimioterapia de inducción anterior para SCCHN actual.
• Cualquier tratamiento quirúrgico previo del cáncer actual (excepto una biopsia de diagnóstico) y ninguna cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
• Cualquier radiación anterior a la región de la cabeza y el cuello que daría lugar a una superposición de campos para el estudio actual.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad a cualquier fármaco del estudio o a sus excipientes.
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 mseg en el ECG de detección medido utilizando el método institucional estándar o antecedentes de síndrome de QT largo familiar.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de trasplante alogénico de órganos que requieren inmunosupresión terapéutica y el uso de agentes inmunosupresores dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización* o antecedentes de toxicidad mediada por el sistema inmunitario grave (grado 3 o 4) de otra terapia inmunitaria o infusión de grado ≥ 3 reacción
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides crónicos sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Se permiten los corticosteroides utilizados en el estudio con fines antieméticos. Corticosteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. tomografía computarizada [CT] exploración premedicación) están permitidos.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis con la excepción de diverticulosis, enfermedad celíaca (controlada solo con dieta) u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis), artritis reumatoide , hipofisitis, uveítis, etc., en los últimos 3 años previos al inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:
• Pacientes con vitíligo o alopecia;
• Pacientes con enfermedad de Grave, vitíligo o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años);
• Pacientes con hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal;
• Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.

• Pacientes con enfermedades intercurrentes activas o no controladas que incluyen, entre otros:

  • disfunción cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca);
  • úlcera péptica activa o gastritis;
  • diátesis hemorrágica activa;
  • enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito;
  • antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis;
  • infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos); Los pacientes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles;
  • infección por hepatitis B activa conocida (antígeno de superficie del VHB positivo (HBsAg). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) y la ausencia de HBsAg) son elegibles;
  • infección por hepatitis C activa conocida. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, p. neumonitis o fibrosis pulmonar o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada de referencia.
• Recibo de vacunación viva atenuada (los ejemplos incluyen, entre otros, vacunas contra el sarampión, las paperas y la rubéola, vacuna viva atenuada contra la influenza (nasal), vacuna contra la varicela, vacuna oral contra la poliomielitis, vacuna contra el rotavirus, vacuna contra la fiebre amarilla, vacuna BCG, vacuna contra la fiebre tifoidea y la vacuna contra el tifus) dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Cualquier condición de enfermedad activa que haría peligroso el tratamiento del protocolo o afectaría la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
• Cualquier condición (ej. psicológica, geográfica, etc.) que no permite el cumplimiento del protocolo