Cisplatin + Strahlentherapie vs. Durvalumab + Strahlentherapie, gefolgt von Durvalumab vs. Durvalumab + Strahlentherapie, gefolgt von Tremelimumab + Durvalumab bei HPV-positivem oropharyngealem Plattenepithelkarzinom mit mittlerem Risiko

Einschlusskriterien:

• Histologisch und/oder zytologisch bestätigtes (primäre Läsion oder regionale Lymphknoten) Plattenepithelkarzinom des Oropharynx (OSCC), das lokoregional fortgeschritten ist, ein mittleres Risiko aufweist und nicht metastasiert (M0) ist, wie im Folgenden definiert (UICC/AJCC 8. Ausgabe Staging)

  • T1-2 N1 (Rauchen ≥ 10 Packungsjahre);
  • T3 N0-N1 (Rauchen ≥ 10 Packungsjahre);
  • T1-3 N2 (alle Raucher hx).
• Verwandt mit dem humanen Papillomavirus (HPV), wie durch positive immunhistochemische p16-Färbung auf allen Tumorproben bestimmt. Eine positive p16-Expression ist definiert als starke und diffuse nukleare und zytoplasmatische Färbung in 70 % oder mehr der Tumorzellen. Lokale Tests sind akzeptabel; Tests werden nicht zentral in Echtzeit durchgeführt.
• Muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (siehe Anhang I) und ein Körpergewicht von > 30 kg haben.

• Folgende radiologische Untersuchungen müssen innerhalb von 8 Wochen nach Randomisierung durchgeführt werden:

  • CT oder MRT des Halses (mit PET-CT und Bildgebung des Kopfes wie angegeben);
  • CT-Thorax oder Röntgen, andere radiologische Tests, wenn klinisch indiziert.
• Frauen/Männer im gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben.
• Der Patient muss der Bereitstellung zustimmen, und der/die Prüfer muss/müssen den Ort bestätigen und sich verpflichten, eine Darstellung des formalinfixierten Paraffinblocks von nicht-zytologischen Gewebeproben zu erhalten, damit die spezifischen korrelativen Markierungsassays durchgeführt werden können.
• Der Patient muss der Bereitstellung von Blut-, Speichel- und Oropharynxabstrichproben zustimmen, damit die spezifischen korrelativen Marker-Assays durchgeführt werden können
• Patient ist in der Lage (d.h. ausreichend fließend) und bereit, die Fragebögen zur Lebensqualität und Gesundheitsökonomie in den bereitgestellten Sprachen auszufüllen.
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung (Cisplatin/RT oder Durvalumab) innerhalb von 1 Woche nach der Randomisierung beginnen.
• Der Patient erhält keine Krebstherapie in einer gleichzeitig laufenden klinischen Studie, in der neue Behandlungen oder Behandlungsstrategien getestet werden, und der Patient stimmt zu, während seiner Teilnahme an dieser Studie während der Studienbehandlung nicht an anderen klinischen Studien teilzunehmen.
• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert (muss innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung erfolgen): Absolute Neutrophile – ≥ 1,5 x 10^9/l; Blutplättchen ≥100 x 10^9; Hämoglobin ≥90 g/l; Bilirubin ≤ 1,5 x UNL; AST und ALT ≤ 2,5 x UNL; Kreatin-Clearance ≥ 60 ml/min.
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden
• Die Patienten müssen von einem Radioonkologen und einem medizinischen Onkologen untersucht und als geeignet für die Teilnahme an der Studie erachtet werden, einschließlich der Verabreichung von Strahlentherapie, Cisplatin und Durvalumab, wie im Protokoll beschrieben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anderen malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre.
• Aktuelle Geschichte anderer Nicht-OSCC-Malignome des Kopfes und Halses.
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab, oder einem Anti-CTLA4, einschließlich Tremelimumab.
• Jede frühere Cisplatin- oder Carboplatin-Chemotherapie.
• Jede frühere Induktionschemotherapie für aktuelles SCCHN.
• Jede frühere chirurgische Behandlung des aktuellen Krebses (außer einer diagnostischen Biopsie) und keine größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
• Jede frühere Bestrahlung der Kopf- und Halsregion, die zu einer Überlappung der Felder für die aktuelle Studie führen würde.
• Vorgeschichte von allergischen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf ein Studienmedikament oder seine Hilfsstoffe.
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 470 ms im Screening-EKG, gemessen mit institutioneller Standardmethode oder familiäres Long-QT-Syndrom in der Anamnese.
• Primäre Immunschwäche in der Anamnese, allogene Organtransplantation in der Vorgeschichte, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert, und die Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen nach Randomisierung* oder eine Vorgeschichte schwerer (Grad 3 oder 4) immunvermittelter Toxizität durch eine andere Immuntherapie oder Infusion Grad ≥ 3 Reaktion
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen chronischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen. Kortikosteroide, die in Studien zu antiemetischen Zwecken verwendet werden, sind erlaubt. Kortikosteroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. Computertomographie [CT]-Scan Prämedikation) sind erlaubt.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. Colitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, Zöliakie (nur durch Diät kontrolliert) oder andere schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall), systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), rheumatoide Arthritis , Hypophysitis, Uveitis etc. innerhalb der letzten 3 Jahre vor Behandlungsbeginn. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Patienten mit Vitiligo oder Alopezie;
• Patienten mit Morbus Basedow, Vitiligo oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre);
• Patienten mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil bei Hormonersatz;
• Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert.

• Patienten mit aktiver oder unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Herzfunktionsstörung (symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen);
  • aktive Magengeschwüre oder Gastritis;
  • aktive blutende Diathesen;
  • psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
  • bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose;
  • bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (positive HIV-1/2-Antikörper); HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind förderfähig;
  • bekannte aktive Hepatitis-B-Infektion (positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern (Anti-HBc) und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt;
  • bekannte aktive Hepatitis-C-Infektion. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, z. Pneumonitis oder Lungenfibrose oder Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung im Ausgangs-CT-Scan.
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung (Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Impfstoffe gegen Masern, Mumps und Röteln, attenuierte Lebendimpfstoffe gegen Influenza (nasal), Windpocken-Impfstoff, oraler Polio-Impfstoff, Rotavirus-Impfstoff, Gelbfieber-Impfstoff, BCG-Impfstoff, Typhus-Impfstoff und Typhus-Impfstoff) innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Jeder aktive Krankheitszustand, der die Protokollbehandlung gefährlich machen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Protokolltherapie zu erhalten.
• Jeder Zustand (z. psychologische, geografische usw.), die die Einhaltung des Protokolls nicht zulassen