Цисплатин + лучевая терапия по сравнению с дурвалумабом + лучевая терапия с последующим применением дурвалумаба по сравнению с дурвалумабом + лучевая терапия с последующим применением тремелимумаба + дурвалумаб при ВПЧ-позитивном плоскоклеточном раке ротоглотки промежуточного риска

Критерии включения:

• Гистологически и/или цитологически подтвержденный (первичное поражение или регионарные лимфатические узлы) плоскоклеточный рак ротоглотки (OSCC), локорегионально распространенный, промежуточного риска и неметастатический (M0), как определено следующим образом (UICC/AJCC, 8-е издание).

  • T1-2 N1 (курение ≥ 10 пачко-лет);
  • T3 N0-N1 (курение ≥ 10 пачек лет);
  • T1-3 N2 (любой курящий хх).
• Связанный с вирусом папилломы человека (ВПЧ), определяемый положительным иммуногистохимическим окрашиванием p16 на любых образцах опухоли. Положительная экспрессия p16 определяется как сильное и диффузное ядерное и цитоплазматическое окрашивание в 70% или более опухолевых клеток. Локальное тестирование приемлемо; тестирование не будет проводиться централизованно в режиме реального времени.
• Должен иметь статус 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (см. Приложение I) и массу тела > 30 кг.

• Следующие радиологические исследования должны быть выполнены в течение 8 недель после рандомизации:

  • КТ или МРТ шеи (с ПЭТ-КТ и визуализацией головы по показаниям);
  • КТ органов грудной клетки или рентген, другие радиологические исследования по клиническим показаниям.
• Женщины/мужчины детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции.
• Пациент должен дать согласие на предоставление, а исследователь (исследователи) должны подтвердить местонахождение и взять на себя обязательство получить представление фиксированного формалином парафинового блока нецитологических образцов ткани, чтобы можно было провести анализы специфических корреляционных меток.
• Пациент должен дать согласие на предоставление образцов крови, слюны и мазка из ротоглотки, чтобы можно было провести анализ специфических коррелятивных маркеров.
• Пациент может (т. достаточно бегло) и готовы заполнить вопросники по качеству жизни и экономике здоровья на предоставленных языках.
• Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения. Пациенты, зарегистрированные в этом испытании, должны лечиться и наблюдаться в участвующем центре.
• В соответствии с политикой CCTG лечение по протоколу (цисплатин/ЛТ или дурвалумаб) должно начинаться в течение 1 недели после рандомизации.
• Пациент не получает противораковую терапию в параллельном клиническом исследовании, в котором тестируются новые методы лечения или стратегии лечения, и пациент соглашается не участвовать в других клинических исследованиях во время своего участия в этом исследовании во время лечения исследуемым препаратом.
• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже (должно быть выполнено в течение 14 дней до рандомизации): абсолютное количество нейтрофилов — ≥ 1,5 x 10^9/л; Тромбоциты ≥100 x 10^9; Гемоглобин ≥90 г/л; Билирубин ≤ 1,5 х UNL; АСТ и АЛТ ≤2,5 x UNL; Клиренс креатина ≥ 60 мл/мин.
• Согласие пациента должно быть надлежащим образом получено в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями.
• Пациенты должны быть обследованы онкологом-радиологом и медицинским онкологом и признаны подходящими для участия в исследовании, включая введение лучевой терапии, цисплатина и дурвалумаба, как указано в протоколе.

Критерий исключения:

• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет.
• Текущая история других злокачественных новообразований головы и шеи, не относящихся к OSCC.
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб, или анти-CTLA4, включая тремелимумаб.
• Любая предшествующая химиотерапия цисплатином или карбоплатином.
• Любая предыдущая индукционная химиотерапия для текущего SCCHN.
• Любое предшествующее хирургическое лечение текущего рака (за исключением диагностической биопсии) и отсутствие серьезной операции в течение 28 дней до рандомизации.
• Любое предыдущее облучение области головы и шеи, которое может привести к перекрытию полей для текущего исследования.
• История аллергических реакций или реакций гиперчувствительности на любой исследуемый препарат или его вспомогательные вещества.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥ 470 мс при скрининговой ЭКГ, измеренной с использованием стандартного институционального метода или семейного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе.
• Первичный иммунодефицит в анамнезе, аллогенная трансплантация органов в анамнезе, требующая терапевтической иммуносупрессии и применения иммунодепрессантов в течение 28 дней после рандомизации*, или наличие в анамнезе тяжелой (3 или 4 степени) иммуноопосредованной токсичности в результате другой иммунотерапии или инфузии ≥ 3 степени реакция
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней после включения в исследование, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных хронических кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Кортикостероиды, используемые в исследовании с противорвотной целью, разрешены. Кортикостероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация) разрешены.
• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника (например, колит или болезнь Крона), дивертикулит, за исключением дивертикулеза, глютеновая болезнь (контролируемая только диетой) или другие серьезные желудочно-кишечные хронические состояния, связанные с диареей), системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), ревматоидный артрит , гипофизит, увеит и др. в течение последних 3 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются:
• Пациенты с витилиго или алопецией;
• Пациенты с болезнью Грейвса, витилиго или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет);
• Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабилен при заместительной гормональной терапии;
• Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.

• Пациенты с активным или неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, но не ограничиваясь:

  • сердечная дисфункция (симптоматическая застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия);
  • активная язвенная болезнь или гастрит;
  • активные геморрагические диатезы;
  • психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие;
  • известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза;
  • известная активная инфекция вируса иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2); Подходят ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев;
  • известная активная инфекция гепатита В (положительный поверхностный антиген HBV (HBsAg). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В (анти-HBc) и отсутствие HBsAg) имеют право на участие;
  • известная активная инфекция гепатита С. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, например. пневмонит или легочный фиброз или признаки интерстициального заболевания легких на базовой КТ.
• Получение живой ослабленной вакцины (примеры включают, помимо прочего, вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи, живую ослабленную вакцину против гриппа (назальную), вакцину против ветряной оспы, пероральную вакцину против полиомиелита, ротавирусную вакцину, вакцину против желтой лихорадки, вакцину БЦЖ, брюшного тифа и брюшного тифа) в течение 30 дней до рандомизации.
• Беременные или кормящие женщины
• Любое активное болезненное состояние, которое может сделать лечение по протоколу опасным или ухудшить способность пациента получать лечение по протоколу.
• Любое состояние (например, психологические, географические и др.), что не позволяет соблюдать протокол