Estudio de confirmación de dosis y seguridad de crizanlizumab en pacientes pediátricos con enfermedad de células falciformes

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos de 2 a <18 años (el Grupo 3 se ampliará para permitir la inscripción de pacientes de 6 a <24 meses (y al menos 7 kg) en la Parte B una vez que se confirme la dosis adecuada en niños de 2 a <6 años Participantes).
2. Diagnóstico confirmado de SCD (cualquier genotipo, incluidos HbSS, HbSC, HbSβ0-talasemia, HbSβ+-talasemia, pacientes y otros) mediante electroforesis de hemoglobina o/y cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) [realizada localmente]. Se recomienda la confirmación del diagnóstico por dos métodos aceptados.
3. Experimentó al menos 1 VOC en los 12 meses anteriores a la selección, según lo determinado por el historial médico. Los COV previos deben haberse resuelto al menos 7 días antes de la primera dosis en el estudio y deben incluir todo lo siguiente: a.la aparición de síntomas apropiados (consulte la definición de COV en la Sección 7.2.1.1), b.ya sea una visita a un centro médico o a un profesional de la salud, c.recepción de opioides orales/parenterales o AINE parenterales
4. Si recibe HU/HC, L-glutamina o un agente estimulante de la eritropoyetina, debe haber estado recibiendo el fármaco de manera constante durante al menos 6 meses antes de la selección y planear continuar tomándolo en la misma dosis y horario durante el ensayo. Los pacientes que no han estado recibiendo dichos medicamentos deben haberlos dejado durante al menos 6 meses antes de la selección. . No se permiten alteraciones de dosis de HU/HC, L-glutamina o estimulante de la eritropoyetina durante la Parte A, y si esto ocurre, el participante ingresará directamente a la Parte B.
5. Recibió atención estándar apropiada para la edad para SCD, incluida la profilaxis con penicilina, la inmunización neumocócica y la educación de los padres.
6. Estado funcional: Karnofsky ≥ 50 % para pacientes > 10 años y Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 10 años.
7. El paciente debe cumplir con los siguientes valores de laboratorio antes de la semana 1, día 1: recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L, plaquetas ≥75 x 109/L, hemoglobina (Hgb) > 5,5 g/dL
8. El paciente debe tener una función renal y hepática adecuada según se define: Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 75 ml/min/1,73 m2 utilizando la fórmula de Schwartz, bilirrubina directa (conjugada) ≤ 2,0 x ULN, alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x ULN,
9. Doppler transcraneal (TCD) para pacientes de 2 a < 16 años en el momento de la selección, con HbSS, HbSβ0-talasemia y enfermedad HbSD que indican un riesgo bajo de accidente cerebrovascular (por investigador). Consulte la Sección 7.2.2.6 para obtener más información.
10. Consentimiento/asentimiento informado por escrito, de acuerdo con las pautas locales, firmado por el paciente y/o por los padres o el tutor legal antes de realizar cualquier procedimiento de detección relacionado con el estudio.
11. Mujer en edad fértil o con prueba de embarazo en suero negativa en la selección y prueba de embarazo en orina negativa (tira reactiva) antes de la dosificación el día 1.

Criterio de exclusión:

1. Historia del trasplante de células madre.
2. Recibió cualquier producto sanguíneo dentro de los 30 días anteriores a la dosificación del Día 1 de la Semana 1.
3. Planee participar en un programa de transfusiones crónicas (serie de transfusiones planificadas previamente con fines profilácticos) o someterse a exanguinotransfusiones/plasmaféresis durante el estudio. Se permiten pacientes que requieren transfusión episódica (simple o de intercambio) en respuesta a un empeoramiento de la anemia o VOC.
4. Pacientes con trastornos hemorrágicos

6. Contraindicación o hipersensibilidad a cualquier fármaco de una clase similar a la del fármaco del estudio oa cualquier excipiente de la formulación del fármaco del estudio.

7.Historia de reacción de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales, que en opinión del investigador puede suponer un mayor riesgo de reacción grave a la infusión 8.Recibió un anticuerpo monoclonal o una terapia basada en inmunoglobulina dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o tiene inmunogenicidad documentada para un anticuerpo monoclonal anterior.

9. Recibió tratamiento activo en otro ensayo de investigación dentro de los 30 días (o 5 vidas medias de ese agente, lo que sea mayor) antes de la Selección o planea participar en otro ensayo de fármaco en investigación.

10. Mujeres embarazadas o mujeres que hayan dado a luz en los últimos 90 días o que estén amamantando.

11. Cualquier historial documentado de accidente cerebrovascular clínico o hemorragia intracraneal, o un hallazgo neurológico no investigado en los últimos 12 meses. Los infartos silenciosos (solo presentes en las imágenes) no excluyen a los pacientes de la participación en el estudio.

12. Cualquier TCD anormal en los últimos 12 meses. 13.Uso de anticoagulación terapéutica (dosis profilácticas permitidas) o terapia antiplaquetaria (que no sea aspirina) dentro de los 10 días anteriores a la dosificación del Día 1 de la Semana 1.

14. Hospitalizado dentro de los 7 días anteriores a la dosificación del Día 1 de la Semana 1. 15. Planificación para someterse a un procedimiento quirúrgico mayor durante la duración del estudio.

16. Planificación para iniciar o terminar HU/HC o L-glutamina durante el estudio (excepto si es necesario terminar por razones de seguridad).

17.Paciente con infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (carga viral detectable).

18.Pacientes con infección activa conocida de Hepatitis B. 19. Pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis C. 20.Infección activa significativa o inmunodeficiencia (incluido el uso crónico de fármacos inmunosupresores) en opinión del investigador.

21. Enfermedad maligna. Las excepciones a esta exclusión incluyen las siguientes: neoplasias malignas que se trataron de forma curativa y no han reaparecido en los 2 años anteriores al tratamiento del estudio; cualquier carcinoma in situ completamente resecado.

22. Tiene una enfermedad mental o física grave que, en opinión del Investigador, comprometería la participación en el estudio.

23.Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda interferir con la recopilación exitosa de las mediciones requeridas para el estudio 24.QTcF en reposo ≥450 ms en el pretratamiento (línea de base) para pacientes menores de 12 años y ≥450 mseg para hombres y ≥460 mseg para mujeres de 12 años o más.

25. Anormalidad cardiaca o de repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes: a. Antecedentes de infarto de miocardio (IM), insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, angina inestable o injerto de derivación coronaria (CABG) en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, b. Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado), c. Síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito ( Factores de riesgo de Torsade de Pointes (TdP), que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática, Incapacidad para determinar el QTcF).

26. Mujeres sexualmente activas que no estén dispuestas a seguir un método anticonceptivo fiable hasta 15 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.

28. No poder entender y cumplir con las instrucciones y requisitos del estudio.

29.Pacientes que son empleados del patrocinador o investigador o que de otro modo dependen de ellos.

30. Los pacientes internados en una institución en virtud de una orden emitida por las autoridades judiciales o administrativas.

31. No se permiten pacientes que recibieron tratamiento previo con crizanlizumab y/u otros agentes dirigidos a la selectina. 32. No se permiten pacientes que hayan tomado voxelotor menos de 30 días antes de la selección o que planeen tomar voxelotor durante el estudio.