Studie av dosbekräftelse och säkerhet för Crizanlizumab hos pediatriska sicklecellspatienter

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter i åldrarna 2 till <18 år (Grupp 3 kommer att utökas för att möjliggöra inskrivning av patienter i åldrarna 6 till <24 månader (och minst 7 kg) i del B när lämplig dos har bekräftats hos 2 till <6 år gamla deltagare).
2. Bekräftad diagnos av SCD (valfri genotyp inklusive HbSS, HbSC, HbSβ0-talassemi, HbSβ+-talassemipatienter och andra) genom hemoglobinelektrofores eller/och högpresterande vätskekromatografi (HPLC) [utförs lokalt]. Bekräftelse av diagnos med två accepterade metoder rekommenderas.
3. Upplevt minst 1 VOC under de föregående 12 månaderna före screening, enligt medicinsk historia. Tidigare VOC måste ha försvunnit minst 7 dagar före den första dosen i studien och måste inkludera allt följande: a. förekomsten av lämpliga symtom (se VOC-definitionen i avsnitt 7.2.1.1), b.antingen ett besök på en sjukvårdsinrättning eller sjukvårdspersonal, c.mottagande av orala/parenterala opioid- eller parenterala NSAID-preparat
4. Om du får HU/HC, L-glutamin eller erytropoietinstimulerande medel, måste du ha fått läkemedlet konsekvent i minst 6 månader före screening och planera att fortsätta ta det med samma dos och schema under prövningen. Patienter som inte har fått sådana läkemedel måste ha varit fria från dem i minst 6 månader före screening. . Dosändringar av HU/HC, L-glutamin eller erytropoietinstimulerande medel under del A är inte tillåtna, och om detta inträffar kommer deltagaren att gå direkt till del B.
5. Erhöll åldersanpassad standardvård för SCD, inklusive penicillinprofylax, pneumokockimmunisering och föräldrautbildning.
6. Prestationsstatus: Karnofsky ≥ 50 % för patienter >10 år och Lansky ≥ 50 för patienter ≤ 10 år.
7. Patienten måste uppfylla följande laboratorievärden före vecka 1 Dag 1: Absolut antal neutrofiler ≥1,0 ​​x 109/L, Trombocyter ≥75 x 109/L, Hemoglobin (Hgb) > 5,5 g/dL
8. Patienten måste ha adekvat njur- och leverfunktion enligt definitionen: Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 75 ml/min/1,73 m2 med Schwartz formel, direkt (konjugerat) bilirubin ≤ 2,0 x ULN, alanintransaminas (ALT) ≤ 3,0 x ULN,
9. Transkraniell Doppler (TCD) för patienter i åldern 2 till < 16 år vid tidpunkten för screening, med HbSS, HbSβ0-talassemi och HbSD-sjukdom som indikerar låg risk för stroke (per utredare). Se avsnitt 7.2.2.6 för detaljer
10. Skriftligt informerat samtycke/samtycke, enligt lokala riktlinjer, undertecknat av patienten och/eller av föräldrarna eller vårdnadshavare innan eventuella studierelaterade screeningprocedurer utförs.
11. Kvinna i icke-fertil ålder eller med negativt serumgraviditetstest vid screening och negativt uringraviditetstest (sticka) före dosering på dag 1.

Exklusions kriterier:

1. Historik om stamcellstransplantation.
2. Fick alla blodprodukter inom 30 dagar före vecka 1 Dag 1 dosering.
3. Planera att delta i ett kroniskt transfusionsprogram (förplanerade serier av transfusioner i profylaktiska syften) eller genomgå utbytestransfusioner/plasmaferes under studien. Patienter som kräver episodisk transfusion (enkel eller utbyte) som svar på förvärrad anemi eller VOC är tillåtna.
4. Patienter med blödningsrubbningar

6. Kontraindikation eller överkänslighet mot något läkemedel från liknande klass som studieläkemedlet eller mot något hjälpämne i studieläkemedlets formulering.

7. Historik om allvarlig överkänslighetsreaktion mot andra monoklonala antikroppar, som enligt utredarens uppfattning kan innebära en ökad risk för allvarlig infusionsreaktion 8. Fick en monoklonal antikropp eller immunglobulinbaserad behandling inom 6 månader efter screening, eller har dokumenterad immunogenicitet mot en tidigare monoklonal antikropp.

9. Fick aktiv behandling i en annan prövningsprövning inom 30 dagar (eller 5 halveringstider av det medlet, beroende på vilken som är längst) före screening eller planerar att delta i en annan prövningsläkemedelsprövning.

10. Gravida kvinnor eller kvinnor som har fött barn under de senaste 90 dagarna eller som ammar.

11. Eventuell dokumenterad historia av en klinisk stroke eller intrakraniell blödning, eller ett outforskat neurologiskt fynd under de senaste 12 månaderna. Tysta infarkter (endast närvarande på bildbehandling) utesluter inte patienter från studiedeltagande.

12. Alla onormala TCD under de senaste 12 månaderna. 13.Användning av terapeutisk antikoagulering (profylaktiska doser tillåtna) eller trombocytdämpande behandling (annat än acetylsalicylsyra) inom 10 dagar före dosering vecka 1 dag 1.

14. Inlagd på sjukhus inom 7 dagar före vecka 1 Dag 1 dosering. 15. Planerar att genomgå ett större kirurgiskt ingrepp under studiens varaktighet.

16. Planerar att initiera eller avsluta HU/HC eller L-glutamin under studien (förutom om det behövs för att avsluta av säkerhetsskäl).

17.Patient med aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV) (detekterbar virusmängd).

18.Patienter med känd aktiv Hepatit B-infektion. 19.Patienter med känd Hepatit C-historia. 20. Betydande aktiv infektion eller immunbrist (inklusive kronisk användning av immunsuppressiva läkemedel) enligt utredarens uppfattning.

21.Malign sjukdom. Undantag från detta undantag inkluderar följande: maligniteter som behandlades kurativt och som inte har återkommit inom 2 år före studiebehandlingen; någon fullständigt resekerad karcinom in situ.

22. Har en allvarlig psykisk eller fysisk sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, skulle äventyra deltagandet i studien.

23. Alla tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, sannolikt kommer att störa en framgångsrik insamling av de mätningar som krävs för studien 24. Vila QTcF ≥450 msek vid förbehandling (baslinje) för patienter under 12 år och ≥450 msek för män och ≥460 msek för kvinnliga patienter 12 år och äldre.

25. Hjärt- eller hjärtrepolarisationsavvikelse, inklusive något av följande: a. Anamnes med hjärtinfarkt (MI), okontrollerad kongestiv hjärtsvikt, instabil angina eller kranskärlsbypasstransplantat (CABG) inom 6 månader före start av studiebehandling, b. Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block), c. Långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död eller medfödd lång QT-syndrom (riskfaktorer för Torsade de Pointes (TdP), inklusive okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, historia av hjärtsvikt eller historia av kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi, oförmåga att fastställa QTcF).

26. Sexuellt aktiva kvinnor som är ovilliga att följa tillförlitlig preventivmetod förrän 15 veckor efter sista dosen av studieläkemedlet.

28. Kan inte förstå och följa studieinstruktioner och krav.

29. Patienter som är anställd hos sponsorn eller utredaren eller på annat sätt är beroende av dem.

30. Patienter som är anslutna till en institution i kraft av ett beslut som utfärdats av antingen rättsliga eller administrativa myndigheter.

31. Patienter som tidigare fått crizanlizumab-behandling och/eller andra selektionsmedel är inte tillåtna. 32. Patienter som har tagit voxelotor mindre än 30 dagar före screening eller planerar att ta voxelotor under studien är inte tillåtna.