Estudo de Confirmação de Dose e Segurança de Crizanlizumabe em Pacientes Pediátricos com Doença Falciforme

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade de 2 a <18 anos (o Grupo 3 será expandido para permitir a inscrição de pacientes com idade de 6 a <24 meses (e pelo menos 7 kg) na Parte B, uma vez que a dose apropriada seja confirmada em crianças de 2 a <6 anos participantes).
2. Diagnóstico confirmado de SCD (qualquer genótipo incluindo HbSS, HbSC, HbSβ0-talassemia, pacientes HbSβ+-talassemia e outros) por eletroforese de hemoglobina ou/e cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) [realizada localmente]. Recomenda-se a confirmação do diagnóstico por dois métodos aceitos.
3. Experimentou pelo menos 1 VOC nos 12 meses anteriores à triagem, conforme determinado pelo histórico médico. O VOC anterior deve ter sido resolvido pelo menos 7 dias antes da primeira dose no estudo e deve incluir todos os seguintes: a.a ocorrência de sintomas apropriados (consulte a definição de VOC na Seção 7.2.1.1), b.uma visita a um centro médico ou profissional de saúde, c.recebimento de opioides orais/parenterais ou AINEs parenterais
4. Se estiver recebendo HU/HC, L-glutamina ou agente estimulante de eritropoietina, deve ter recebido o medicamento de forma consistente por pelo menos 6 meses antes da triagem e planeja continuar a tomá-lo na mesma dose e horário durante o estudo. Os pacientes que não receberam esses medicamentos devem estar sem eles por pelo menos 6 meses antes da triagem. . Não são permitidas alterações de dose de HU/HC, L-glutamina ou estimulante de eritropoietina durante a Parte A, caso isso ocorra, o participante entrará diretamente na Parte B.
5. Recebeu cuidados padrão apropriados à idade para SCD, incluindo profilaxia com penicilina, imunização pneumocócica e educação dos pais.
6. Status de desempenho: Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 10 anos de idade e Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 10 anos de idade.
7. O paciente deve atender aos seguintes valores laboratoriais antes da Semana 1, Dia 1: Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L, Plaquetas ≥75 x 109/L, Hemoglobina (Hgb) > 5,5 g/dL
8. O paciente deve ter função renal e hepática adequadas, conforme definido: Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 75 mL/min/1,73 m2 usando a fórmula de Schwartz, bilirrubina direta (conjugada) ≤ 2,0 x LSN, alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN,
9. Doppler transcraniano (TCD) para pacientes com idade entre 2 e < 16 anos no momento da triagem, com HbSS, HbSβ0-talassemia e doença de HbSD indicando baixo risco de AVC (por investigador). Consulte a Seção 7.2.2.6 para obter detalhes
10. Consentimento/consentimento informado por escrito, de acordo com as diretrizes locais, assinado pelo paciente e/ou pelos pais ou responsável legal antes da realização de qualquer procedimento de triagem relacionado ao estudo.
11. Mulher sem potencial para engravidar ou com teste de gravidez sérico negativo na Triagem e teste de gravidez negativo na urina (vareta) antes da dosagem no Dia 1.

Critério de exclusão:

1. História do transplante de células-tronco.
2. Recebeu quaisquer produtos sanguíneos dentro de 30 dias antes da dosagem do Dia 1 da Semana 1.
3. Planejar participar de um programa de transfusão crônica (série pré-planejada de transfusões para fins profiláticos) ou passar por transfusões de troca/plasmaférese durante o estudo. Pacientes que necessitam de transfusão episódica (simples ou de troca) em resposta à piora da anemia ou VOC são permitidos.
4. Pacientes com distúrbios hemorrágicos

6. Contraindicação ou hipersensibilidade a qualquer medicamento de classe semelhante ao medicamento do estudo ou a qualquer excipiente da formulação do medicamento do estudo.

7.História de reação de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais, que na opinião do investigador pode representar um risco aumentado de reação grave à infusão 8.Recebeu um anticorpo monoclonal ou terapia baseada em imunoglobulina dentro de 6 meses da triagem, ou tem imunogenicidade documentada para um anticorpo monoclonal anterior.

9. Recebeu tratamento ativo em outro ensaio experimental dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas desse agente, o que for maior) antes da triagem ou planeja participar de outro ensaio experimental de medicamento.

10.Mulheres grávidas ou mulheres que deram à luz nos últimos 90 dias ou que estão amamentando.

11. Qualquer história documentada de acidente vascular cerebral clínico ou hemorragia intracraniana, ou achado neurológico não investigado nos últimos 12 meses. Infartos silenciosos (presentes apenas na imagem) não excluem os pacientes da participação no estudo.

12.Qualquer TCD anormal nos últimos 12 meses. 13. Uso de anticoagulação terapêutica (dose profilática permitida) ou terapia antiplaquetária (exceto aspirina) nos 10 dias anteriores à dosagem do Dia 1 da Semana 1.

14. Hospitalizado dentro de 7 dias antes da dosagem do Dia 1 da Semana 1. 15. Planejamento para passar por um grande procedimento cirúrgico durante a duração do estudo.

16. Planejamento para iniciar ou encerrar HU/HC ou L-glutamina durante o estudo (exceto se for necessário encerrar por motivos de segurança).

17.Paciente com infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (carga viral detectável).

18.Pacientes com infecção ativa conhecida por Hepatite B. 19.Pacientes com história conhecida de Hepatite C. 20. Infecção ativa significativa ou deficiência imunológica (incluindo uso crônico de drogas imunossupressoras) na opinião do investigador.

21.Doença maligna. Exceções a esta exclusão incluem o seguinte: malignidades que foram tratadas curativamente e não recorreram dentro de 2 anos antes do tratamento do estudo; qualquer carcinoma in situ completamente ressecado.

22. Tem uma doença mental ou física grave, que, na opinião do Investigador, comprometeria a participação no estudo.

23. Qualquer condição que, na opinião do investigador, provavelmente interfira na coleta bem-sucedida das medições necessárias para o estudo 24. QTcF em repouso ≥450 mseg no pré-tratamento (baseline) para pacientes com menos de 12 anos de idade e ≥450 ms para homens e ≥460 ms para pacientes do sexo feminino com 12 anos ou mais.

25.Anormalidade cardíaca ou da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes: a. Histórico de infarto do miocárdio (IM), insuficiência cardíaca congestiva não controlada, angina instável ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, b. Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (bloqueio bifascicular, Mobitz Tipo II e bloqueio AV de terceiro grau), c. Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito (fatores de risco para Torsade de Pointes (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática, incapacidade de determinar o QTcF).

26. Mulheres sexualmente ativas que não desejam seguir um método confiável de controle de natalidade até 15 semanas após a última dose do medicamento do estudo.

28. Não é capaz de entender e cumprir as instruções e requisitos do estudo.

29.Pacientes que são funcionários do patrocinador ou investigador ou de outra forma dependentes deles.

30.Pacientes internados em instituição por ordem de autoridade judicial ou administrativa.

31.Pacientes que receberam tratamento anterior com crizanlizumabe e/ou outros agentes de seleção de alvo não são permitidos.