T-VEC con quimioterapia o terapia endocrina en el tratamiento de participantes con cáncer de mama HER2 negativo

Criterios de inclusión:

1. Mujeres u hombres de 18 años o más con cáncer de mama HER2 negativo metastásico o locorregionalmente recurrente. Enfermedad resecable permitida.
2. Capacidad para comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado antes de someterse a cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio, así como cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
3. Confirmación histológica o citológica de cáncer de mama invasivo que es HER2 negativo según los criterios clínicos estándar.
4. Los pacientes que participarán en la cohorte de terapia endocrina deben tener cáncer de mama invasivo que sea ER+ (>=1 % de tinción de ER por IHQ).
5. Al menos una lesión accesible e inyectable (es decir. mama, pared torácica, nódulo o masa cutánea, ganglio linfático axilar o supraclavicular) de al menos 1 cm. (Las imágenes por ultrasonido se pueden usar según esté clínicamente indicado. La inyección debe poder realizarse al lado de la cama).
6. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
7. Se permite el uso concomitante de bisfosfonatos, anticuerpos RANKL y supresión ovárica.

8. Función adecuada del órgano:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5x109/L para la cohorte de quimioterapia y >= 1,0x109/L para la cohorte de terapia endocrina
   • Hemoglobina (Hgb) >= 9g/dL
   • Plaquetas (plt) >= 100 x 109/L para la cohorte de quimioterapia y >=75 000 para la cohorte de terapia endocrina
   • aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <=2,5 x límite superior normal (ULN). Si hay metástasis hepáticas <=5 x LSN permitido.
   • Bilirrubina sérica total <= 1,5 x LSN o bilirrubina directa <= 1,5 × LSN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado
   • Creatinina sérica <= 1,5 x LSN, o aclaramiento de 24 horas >= 60 ml/min
   • Razón de normalización internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) <= 1,5 x LSN
9. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. FCBP también debe estar dispuesto a adherirse a formas aceptables de control de la natalidad (un método anticonceptivo aprobado por un médico: ligadura de trompas; dispositivo intrauterino; anticonceptivo de barrera con espermicida; o pareja vasectomizada) durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis. de talimogén laherparepvec.

Las FCBP se definen como mujeres sexualmente maduras que:

• No se han sometido a una histerectomía (extirpación quirúrgica del útero) u ovariectomía bilateral (extirpación quirúrgica de ambos ovarios) o,
• No haber sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores)
• Debe estar dispuesto a practicar la abstinencia o usar métodos anticonceptivos efectivos durante un mínimo de 3 meses después de completar el tratamiento del estudio (además de durante la terapia del estudio).

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica significativa, anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
2. Cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
3. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos secundarios resultantes de una terapia anterior dirigida contra el cáncer a un nivel de grado 1 o menos (a menos que el investigador del estudio lo considere clínicamente significativo).
4. Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central. Se permiten sujetos con metástasis cerebrales que hayan sido tratadas previamente y estén estables durante 4 semanas después de la radioterapia total del cerebro (WBXRT) o 2 semanas después de la radiocirugía estereotáctica (SRS). Los pacientes deben estar estables sin esteroides para metástasis cerebrales durante al menos 7 días. Se permiten sujetos con metástasis cerebrales clínicamente insignificantes asintomáticas que no requieren tratamiento. La excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
5. Pacientes con enfermedad leptomeníngea.
6. Antecedentes de enfermedad autoinmune sintomática o enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en las 2 semanas previas a la inscripción. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
7. Evidencia de inmunosupresión debido a: a) infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o SIDA; b) leucemia o linfoma conocidos; c) aquellos que requieren dosis altas de esteroides (>10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 7 días anteriores a la inscripción) u otras terapias inmunosupresoras (>2 semanas); d) hepatitis B o C activa; e) inmunodeficiencia celular y/o humoral congénita o adquirida; f) otros signos o síntomas de supresión del sistema inmunológico o infección oportunista concurrente.
8. Brazo de nab-paclitaxel: neuropatía de grado 2 o superior.
9. Antecedentes conocidos de: enfermedad cardíaca, insuficiencia cardíaca o disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, arritmias clínicas significativas.
10. Los pacientes no deben haber recibido un agente en investigación dentro de las 4 semanas o <= 5 semividas, lo que sea más corto, antes de comenzar el tratamiento del estudio.
11. La última dosis de quimioterapia previa debe ser de al menos 2 semanas, y 2 semanas para terapias dirigidas, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. No se requiere lavado para la terapia endocrina.
12. Cirugía mayor o radiación ≤ 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de la cirugía o la radiación.
13. Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de la infección por HSV-1 (p. encefalitis herpética o queratitis).
14. Lesiones con infección subyacente o sangrado clínicamente significativo.
15. Requiere tratamiento sistémico intermitente o crónico (intravenoso u oral) con un fármaco antiherpético (p. aciclovir), además del uso tópico intermitente. Se excluyen los pacientes que requieren profilaxis antiherpética durante la quimioterapia.
16. Tratamiento previo con talimogene laherparepvec o cualquier otro virus oncolítico.
17. Terapia previa con vacuna antitumoral.
18. Recibió la vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
19. Reacción alérgica conocida al talimogén laherparepvec, nab-paclitaxel, gemcitabina, carboplatino, inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno, fulvestrant o cualquiera de sus componentes. Se hace una excepción si el paciente no va a recibir el agente/componente agresor (es decir, un paciente que es alérgico a nab-paclitaxel pero va a recibir terapia endocrina es elegible).
20. Pacientes con anticoagulación terapéutica que no pueden sujetarse alrededor de las inyecciones.
21. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
22. FCBP que no esté dispuesta a utilizar métodos aceptables de anticoncepción eficaz durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de talimogene laherparepvec.
23. Sujetos sexualmente activos y sus parejas que no estén dispuestos a usar un condón de látex masculino o femenino para evitar una posible transmisión viral durante el contacto sexual durante el tratamiento y dentro de los 30 días posteriores al tratamiento con talimogene laherparepvec.
24. Sujetos que no están dispuestos a minimizar la exposición con su sangre u otros fluidos corporales a personas que tienen un mayor riesgo de complicaciones inducidas por el HSV 1 (personas inmunodeprimidas, personas con VIH positivo, mujeres embarazadas o niños menores de 1 año) durante talimogene tratamiento con laherparepvec y hasta 30 días después de la última dosis de talimogén laherparepvec.