T-VEC mit Chemotherapie oder endokriner Therapie bei der Behandlung von Teilnehmern mit HER2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Frauen oder Männer ab 18 Jahren mit metastasiertem oder lokoregional rezidivierendem HER2-negativem Brustkrebs. Resektable Krankheit erlaubt.
2. Fähigkeit, die Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen, bevor sie sich studienbezogenen Bewertungen oder Verfahren unterzieht, sowie den Zeitplan für den Studienbesuch und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
3. Histologische oder zytologische Bestätigung eines invasiven Brustkrebses, der nach klinischen Standardkriterien HER2-negativ ist.
4. Patientinnen, die an der endokrinen Therapiekohorte teilnehmen, müssen invasiven Brustkrebs haben, der ER+ ist (>=1 % ER-Färbung durch IHC).
5. Mindestens eine zugängliche und injizierbare Läsion (z. Brust, Brustwand, Hautknötchen oder -masse, axillärer oder supraklavikulärer Lymphknoten) von mindestens 1 cm. (Ultraschallbildgebung kann je nach klinischer Indikation verwendet werden. Die Injektion muss am Krankenbett durchgeführt werden können).
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
7. Die gleichzeitige Anwendung von Bisphosphonaten, RANKL-Antikörpern und ovarieller Suppression ist erlaubt.

8. Ausreichende Organfunktion:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 109/l für die Kohorte mit Chemotherapie und >= 1,0 x 109/l für die Kohorte mit endokriner Therapie
   • Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
   • Thrombozyten (plt) >= 100 x 109/l für die Kohorte mit Chemotherapie und >= 75.000 für die Kohorte mit endokriner Therapie
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) <=2,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN). Wenn Lebermetastasen vorhanden sind <=5 x ULN zulässig.
   • Gesamtbilirubin im Serum <= 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin <= 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom
   • Serumkreatinin <= 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance >= 60 ml/min
   • Internationales Normalisierungsverhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT)/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) <= 1,5 x ULN
9. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) sollten innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. FCBP muss auch bereit sein, sich während der Studienbehandlung und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis an akzeptable Formen der Empfängnisverhütung (eine vom Arzt genehmigte Verhütungsmethode: Tubenligatur, Intrauterinpessar, Barriere-Kontrazeptivum mit Spermizid oder Vasektomie des Partners) zu halten von Talimogen laherparepvec.

FCBP sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die:

• sich keiner Hysterektomie (chirurgische Entfernung der Gebärmutter) oder bilateralen Ovarektomie (chirurgische Entfernung beider Eierstöcke) unterzogen haben oder
• Seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal gewesen sein (d. h. während der vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monate zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation gehabt haben)
• Muss bereit sein, für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung (zusätzlich zur Studientherapie) Abstinenz zu üben oder eine wirksame Verhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Jeder signifikante medizinische Zustand, Laboranomalien, die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzen, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
2. Jeder Zustand, der die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
3. Die Patienten müssen sich von Nebenwirkungen, die aus einer vorangegangenen krebsgerichteten Therapie resultieren, bis zu Grad 1 oder darunter erholt haben (es sei denn, der Prüfarzt der Studie hat dies als klinisch nicht signifikant erachtet).
4. Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems. Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor behandelt wurden und für 4 Wochen nach Ganzhirnstrahlentherapie (WBXRT) oder 2 Wochen nach stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) stabil sind, sind erlaubt. Die Patienten müssen mindestens 7 Tage ohne Steroide wegen Hirnmetastasen stabil sein. Probanden mit asymptomatischen, klinisch unbedeutenden Hirnmetastasen, die keiner Behandlung bedürfen, sind zugelassen. Die Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
5. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung.
6. Vorgeschichte einer symptomatischen Autoimmunerkrankung oder einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den 2 Wochen vor der Einschreibung eine systemische Behandlung erforderte. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
7. Nachweis einer Immunsuppression aufgrund von: a) bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder AIDS; b) bekannte Leukämie oder Lymphom; c) diejenigen, die hochdosierte Steroide (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme) oder andere immunsuppressive Therapien (> 2 Wochen) benötigen; d) aktive Hepatitis B oder C; e) angeborener oder erworbener zellulärer und/oder humoraler Immunschwäche; f) andere Anzeichen oder Symptome einer Unterdrückung des Immunsystems oder einer gleichzeitigen opportunistischen Infektion.
8. Nab-Paclitaxel-Arm: Neuropathie Grad 2 oder höher.
9. Bekannte Vorgeschichte von: Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz oder verringerter linksventrikulärer Ejektionsfraktion, signifikanten klinischen Arrhythmien.
10. Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen oder <= 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung kein Prüfpräparat erhalten haben.
11. Die letzte Dosis einer vorherigen Chemotherapie muss mindestens 2 Wochen und 2 Wochen für zielgerichtete Therapien vor der ersten Dosis des Studienmedikaments liegen. Es gibt keine erforderliche Auswaschung für die endokrine Therapie.
12. Größere Operation oder Bestrahlung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder die sich nicht von den Nebenwirkungen der Operation oder Bestrahlung erholt haben.
13. Aktive herpetische Hautläsionen oder frühere Komplikationen einer HSV-1-Infektion (z. herpetische Enzephalitis oder Keratitis).
14. Läsionen mit zugrunde liegender Infektion oder klinisch bedeutsamer Blutung.
15. Erfordert eine intermittierende oder chronische systemische (intravenöse oder orale) Behandlung mit einem Antiherpetika (z. Aciclovir), mit Ausnahme der intermittierenden topischen Anwendung. Patienten, die während einer Chemotherapie eine antiherpetische Prophylaxe benötigen, sind ausgeschlossen.
16. Vorherige Behandlung mit Talimogen laherparepvec oder einem anderen onkolytischen Virus.
17. Vortherapie mit Tumorvakzine.
18. Erhaltener Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
19. Bekannte allergische Reaktion auf Talimogen Laherparepvec, Nab-Paclitaxel, Gemcitabin, Carboplatin, Aromatasehemmer, Tamoxifen, Fulvestrant oder einen ihrer Bestandteile. Eine Ausnahme wird gemacht, wenn der Patient den betreffenden Wirkstoff/Bestandteil nicht erhält (d. h. ein Patient, der gegen Nab-Paclitaxel allergisch ist, aber eine endokrine Therapie erhält, ist geeignet).
20. Patienten unter therapeutischer Antikoagulation, die nicht um Injektionen herum gehalten werden können.
21. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
22. FCBP, die nicht bereit sind, während der Studienbehandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis von Talimogen Laherparepvec akzeptable Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden.
23. Sexuell aktive Probanden und ihre Partner, die während der Behandlung und innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung mit Talimogen Laherparepvec nicht bereit sind, ein Latexkondom für Männer oder Frauen zu verwenden, um eine mögliche Virusübertragung während des sexuellen Kontakts zu vermeiden.
24. Probanden, die nicht bereit sind, die Exposition mit ihrem Blut oder anderen Körperflüssigkeiten gegenüber Personen mit einem höheren Risiko für HSV-1-induzierte Komplikationen (immunsupprimierte Personen, HIV-positive Personen, schwangere Frauen oder Kinder unter 1 Jahr) während Talimogen zu minimieren Laherparepvec-Behandlung und bis 30 Tage nach der letzten Talimogen-Laherparepvec-Dosis.