T-VEC met chemotherapie of endocriene therapie bij de behandeling van deelnemers met HER2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Vrouwen of mannen van 18 jaar of ouder met uitgezaaide of locoregionaal terugkerende HER2-negatieve borstkanker. Resectabele ziekte toegestaan.
2. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen voorafgaand aan het ondergaan van studiegerelateerde beoordelingen of procedures, en zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
3. Histologische of cytologische bevestiging van invasieve borstkanker die volgens standaard klinische criteria HER2-negatief is.
4. Patiënten die zullen deelnemen aan het endocriene therapiecohort moeten invasieve borstkanker hebben die ER+ is (>=1% ER-kleuring door IHC).
5. Ten minste één toegankelijke en injecteerbare laesie (bijv. borst, borstwand, huidknobbel of -massa, axillaire of supraclaviculaire lymfeklier) van ten minste 1 cm. (Ultrasone beeldvorming kan worden gebruikt zoals klinisch geïndiceerd. De injectie moet aan het bed kunnen worden uitgevoerd).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-1.
7. Gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten, RANKL-antilichamen en ovariële onderdrukking is toegestaan.

8. Adequate orgaanfunctie:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5x109/l voor chemotherapiecohort, en >= 1,0x109/l voor endocriene therapiecohort
   • Hemoglobine (Hgb) >= 9g/dL
   • Bloedplaatjes (plt) >= 100 x 109/l voor chemotherapiecohort, en >=75.000 voor endocriene therapiecohort
   • aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) <=2,5 x bovengrens van normaal (ULN). Indien levermetastasen aanwezig <=5 x ULN toegestaan.
   • Serum totaal bilirubine <= 1,5 x ULN of direct bilirubine <= 1,5 × ULN bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert
   • Serumcreatinine <= 1,5 x ULN, of 24-uursklaring >= 60 ml/min
   • Internationale normalisatieratio (INR) of protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT)/geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <= 1,5 x ULN
9. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. FCBP moet ook bereid zijn zich te houden aan aanvaardbare vormen van anticonceptie (een door een arts goedgekeurde anticonceptiemethode: afbinden van de eileiders; spiraaltje; barrière-anticonceptiemiddel met zaaddodend middel; of gesteriliseerde partner) tijdens de studiebehandeling en tot 3 maanden na de laatste dosis van talimogene laherparepvec.

FCBP wordt gedefinieerd als seksueel volwassen vrouwen die:

• Geen hysterectomie (chirurgische verwijdering van de baarmoeder) of bilaterale ovariëctomie (operatieve verwijdering van beide eierstokken) hebben ondergaan, of
• Gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad gedurende de voorgaande 12 opeenvolgende maanden)
• Moet bereid zijn om onthouding te oefenen of effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende minimaal 3 maanden na voltooiing van de studiebehandeling (naast tijdens de studietherapie).

Uitsluitingscriteria:

1. Elke significante medische aandoening, laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.
2. Elke aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.
3. Patiënten moeten hersteld zijn van bijwerkingen als gevolg van eerdere op kanker gerichte therapie tot een niveau van graad 1 of lager (tenzij door de onderzoeker als niet klinisch significant wordt beschouwd).
4. Symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel. Proefpersonen met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld en stabiel zijn gedurende 4 weken na volledige hersenbestraling (WBXRT) of 2 weken na stereotactische radiochirurgie (SRS) zijn toegestaan. Patiënten moeten stabiel zijn van steroïden voor hersenmetastasen gedurende ten minste 7 dagen. Proefpersonen met asymptomatische klinisch niet-significante hersenmetastasen die geen behandeling behoeven, zijn toegestaan. De uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
5. Patiënten met leptomeningeale ziekte.
6. Geschiedenis van symptomatische auto-immuunziekte of actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de 2 weken voorafgaand aan inschrijving. Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
7. Bewijs van immuunsuppressie als gevolg van: a) bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of aids; b) bekende leukemie of lymfoom; c) degenen die hoge doses steroïden nodig hebben (> 10 mg / dag prednison of equivalent binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving) of andere immunosuppressieve therapieën (> 2 weken); d) actieve hepatitis B of C; e) aangeboren of verworven cellulaire en/of humorale immuundeficiëntie; f) andere tekenen of symptomen van onderdrukking van het immuunsysteem of gelijktijdige opportunistische infectie.
8. Nab-paclitaxel-arm: Graad 2 of hogere neuropathie.
9. Bekende voorgeschiedenis van: hartziekte, hartfalen of verminderde linkerventrikelejectiefractie, significante klinische aritmieën.
10. Patiënten mogen geen onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen binnen 4 weken of <= 5 halfwaardetijden, welke van de twee het kortst is, voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling.
11. De laatste dosis voorafgaande chemotherapie moet ten minste 2 weken zijn, en 2 weken voor gerichte therapieën, vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Er is geen vereiste wash-out voor endocriene therapie.
12. Grote operatie of bestraling ≤ 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een operatie of bestraling.
13. Actieve herpetische huidlaesies of eerdere complicaties van HSV-1-infectie (bijv. herpetische encefalitis of keratitis).
14. Laesies met onderliggende infectie of klinisch relevante bloeding.
15. Vereist intermitterende of chronische systemische (intraveneuze of orale) behandeling met een antiherpetisch geneesmiddel (bijv. aciclovir), anders dan intermitterend plaatselijk gebruik. Patiënten die tijdens chemotherapie antiherpetische profylaxe nodig hebben, zijn uitgesloten.
16. Eerdere behandeling met talimogene laherparepvec of een ander oncolytisch virus.
17. Voorafgaande therapie met tumorvaccin.
18. Levend vaccin ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
19. Bekende allergische reactie op talimogene laherparepvec, nab-paclitaxel, gemcitabine, carboplatine, aromataseremmers, tamoxifen, fulvestrant of een van hun bestanddelen. Er wordt een uitzondering gemaakt als de patiënt het betreffende middel/bestanddeel niet krijgt (d.w.z. een patiënt die allergisch is voor nab-paclitaxel maar wel endocriene therapie krijgt, komt in aanmerking).
20. Patiënten op therapeutische anticoagulantia die niet rond injecties kunnen worden gehouden.
21. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
22. FCBP die niet bereid zijn om aanvaardbare methode(n) van effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling en tot 3 maanden na de laatste dosis talimogene laherparepvec.
23. Seksueel actieve proefpersonen en hun partners die niet bereid zijn een latexcondoom voor mannen of vrouwen te gebruiken om mogelijke overdracht van virussen te voorkomen tijdens seksueel contact tijdens de behandeling en binnen 30 dagen na de behandeling met talimogene laherparepvec.
24. Proefpersonen die niet bereid zijn om de blootstelling met hun bloed of andere lichaamsvloeistoffen te minimaliseren aan personen die een hoger risico lopen op door HSV 1 veroorzaakte complicaties (personen met immunosuppressie, hiv-positieve personen, zwangere vrouwen of kinderen jonger dan 1 jaar) tijdens talimogene laherparepvec-behandeling en tot 30 dagen na de laatste dosis talimogene laherparepvec.