T-VEC con chemioterapia o terapia endocrina nel trattamento di partecipanti con carcinoma mammario HER2-negativo

Criterio di inclusione:

1. Donne o uomini di età pari o superiore a 18 anni con carcinoma mammario HER2 negativo metastatico o locoregionale ricorrente. Malattia resecabile consentita.
2. Capacità di comprendere e firmare volontariamente il consenso informato prima di sottoporsi a qualsiasi valutazione o procedura relativa allo studio, nonché aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
3. Conferma istologica o citologica di carcinoma mammario invasivo HER2-negativo secondo i criteri clinici standard.
4. Le pazienti che parteciperanno alla coorte di terapia endocrina devono avere un carcinoma mammario invasivo ER+ (>=1% colorazione ER secondo IHC).
5. Almeno una lesione accessibile e iniettabile (es. seno, parete toracica, nodulo o massa cutanea, linfonodo ascellare o sopraclavicolare) di almeno 1 cm. (L'ecografia può essere utilizzata come clinicamente indicato. L'iniezione deve poter essere eseguita al capezzale).
6. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
7. È consentito l'uso concomitante di bifosfonati, anticorpi RANKL e soppressione ovarica.

8. Adeguata funzione degli organi:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5x109/L per la coorte chemioterapica e >= 1,0x109/L per la coorte terapeutica endocrina
   • Emoglobina (Hgb) >= 9g/dL
   • Piastrine (plt) >= 100 x 109/L per la coorte di chemioterapia e >=75.000 per la coorte di terapia endocrina
   • aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <=2,5 x limite superiore normale (ULN). Se sono presenti metastasi epatiche <=5 x ULN consentito.
   • Bilirubina totale sierica <= 1,5 x ULN o bilirubina diretta <= 1,5 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
   • Creatinina sierica <= 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore >= 60 ml/min
   • Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) o tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) <= 1,5 x ULN
9. Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. FCBP deve anche essere disposto ad aderire a forme accettabili di controllo delle nascite (un metodo contraccettivo approvato dal medico: legatura delle tube; dispositivo intrauterino; contraccettivo di barriera con spermicida; o partner vasectomizzato) durante il trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec.

Le FCBP sono definite come donne sessualmente mature che:

• Non hanno subito un'isterectomia (la rimozione chirurgica dell'utero) o ooforectomia bilaterale (la rimozione chirurgica di entrambe le ovaie) o,
• Non sono stati naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 12 mesi consecutivi)
• Deve essere disposto a praticare l'astinenza o utilizzare una contraccezione efficace per un minimo di 3 mesi dopo il completamento del trattamento in studio (oltre che durante la terapia in studio).

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalie di laboratorio, che pone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
2. Qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
3. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti collaterali derivanti da una precedente terapia diretta contro il cancro a un livello di grado 1 o inferiore (a meno che non ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore dello studio).
4. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale. Sono ammessi soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili per 4 settimane dopo la radioterapia dell'intero cervello (WBXRT) o 2 settimane dopo la radiochirurgia stereotassica (SRS). I pazienti devono essere stabili senza steroidi per metastasi cerebrali per almeno 7 giorni. Sono ammessi soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche clinicamente insignificanti che non richiedono trattamento. L'eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
5. Pazienti con malattia leptomeningea.
6. Storia di malattia autoimmune sintomatica o malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
7. Evidenza di soppressione immunitaria dovuta a: a) infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o AIDS; b) leucemia o linfoma noti; c) coloro che richiedono alte dosi di steroidi (> 10 mg/giorno di prednisone o equivalente entro 7 giorni prima dell'arruolamento) o altre terapie immunosoppressive (> 2 settimane); d) epatite attiva B o C; e) immunodeficienza cellulare e/o umorale congenita o acquisita; f) altri segni o sintomi di soppressione del sistema immunitario o concomitante infezione opportunistica.
8. Braccio nab-paclitaxel: neuropatia di grado 2 o superiore.
9. Storia nota di: malattie cardiache, insufficienza cardiaca o ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra, aritmie cliniche significative.
10. I pazienti non devono aver ricevuto un agente sperimentale entro 4 settimane o <= 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del trattamento in studio.
11. L'ultima dose della chemioterapia precedente deve essere di almeno 2 settimane e 2 settimane per le terapie mirate, prima della prima dose del trattamento in studio. Non è necessario il lavaggio per la terapia endocrina.
12. Chirurgia maggiore o radioterapia ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali della chirurgia o della radioterapia.
13. Lesioni cutanee erpetiche attive o precedenti complicanze dell'infezione da HSV-1 (ad es. encefalite erpetica o cheratite).
14. Lesioni con infezione sottostante o sanguinamento clinicamente significativo.
15. Richiede un trattamento sistemico intermittente o cronico (per via endovenosa o orale) con un farmaco antierpetico (ad es. aciclovir), diverso dall'uso topico intermittente. Sono esclusi i pazienti che necessitano di profilassi antierpetica durante la chemioterapia.
16. Precedente trattamento con talimogene laherparepvec o qualsiasi altro virus oncolitico.
17. Precedente terapia con vaccino antitumorale.
18. Ricevuto vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
19. Reazione allergica nota a talimogene laherparepvec, nab-paclitaxel, gemcitabina, carboplatino, inibitori dell'aromatasi, tamoxifene, fulvestrant o uno qualsiasi dei loro componenti. Viene fatta un'eccezione se il paziente non riceverà l'agente/componente incriminato (vale a dire un paziente che è allergico al nab-paclitaxel ma che riceverà una terapia endocrina è ammissibile).
20. Pazienti in anticoagulazione terapeutica che non possono essere trattenuti intorno alle iniezioni.
21. Donne in gravidanza o che allattano.
22. FCBP che non sono disposti a utilizzare uno o più metodi accettabili di contraccezione efficace durante il trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec.
23. Soggetti sessualmente attivi e i loro partner non disposti a utilizzare un preservativo in lattice maschile o femminile per evitare la potenziale trasmissione virale durante il contatto sessuale durante il trattamento ed entro 30 giorni dal trattamento con talimogene laherparepvec.
24. Soggetti che non sono disposti a ridurre al minimo l'esposizione con il proprio sangue o altri fluidi corporei a soggetti a rischio più elevato di complicanze indotte da HSV 1 (soggetti immunosoppressi, soggetti HIV positivi, donne incinte o bambini di età inferiore a 1 anno) durante talimogene trattamento con laherparepvec e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec.