T-VEC com quimioterapia ou terapia endócrina no tratamento de participantes com câncer de mama HER2- negativo

Critério de inclusão:

1. Mulheres ou homens com 18 anos ou mais com câncer de mama HER2-negativo metastático ou locorregionalmente recorrente. Doença ressecável permitida.
2. Capacidade de entender e assinar voluntariamente o consentimento informado antes de passar por quaisquer avaliações ou procedimentos relacionados ao estudo, bem como aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
3. Confirmação histológica ou citológica de câncer de mama invasivo que é HER2-negativo por critérios clínicos padrão.
4. Os pacientes que participarão da coorte de terapia endócrina devem ter câncer de mama invasivo que seja ER+ (>=1% de coloração ER por IHC).
5. Pelo menos uma lesão acessível e injetável (ex. mama, parede torácica, nódulo ou massa cutânea, linfonodo axilar ou supraclavicular) de pelo menos 1cm. (A ultrassonografia pode ser usada conforme indicação clínica. A injeção deve poder ser realizada à beira do leito).
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
7. O uso concomitante de bisfosfonatos, anticorpo RANKL e supressão ovariana é permitido.

8. Função adequada dos órgãos:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1,5x109/L para coorte de quimioterapia e >= 1,0x109/L para coorte de terapia endócrina
   • Hemoglobina (Hgb) >= 9g/dL
   • Plaquetas (plt) >= 100 x 109/L para coorte de quimioterapia e >= 75.000 para coorte de terapia endócrina
   • aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <=2,5 x Limite Superior Normal (LSN). Se as metástases hepáticas apresentarem <= 5 x LSN permitido.
   • Bilirrubina total sérica <= 1,5 x LSN ou bilirrubina direta <= 1,5 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada
   • Creatinina sérica <= 1,5 x LSN, ou depuração em 24 horas >= 60ml/min
   • Taxa de normalização internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT)/tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) <= 1,5 x LSN
9. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes da inscrição. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. FCBP também deve estar disposto a aderir a formas aceitáveis ​​de controle de natalidade (um método contraceptivo aprovado pelo médico: laqueadura tubária; dispositivo intra-uterino; contraceptivo de barreira com espermicida; ou parceiro vasectomizado) durante o tratamento do estudo e até 3 meses após a última dose de talimogene laherparepvec.

FCBP são definidas como mulheres sexualmente maduras que:

• Não foram submetidas a histerectomia (remoção cirúrgica do útero) ou ooforectomia bilateral (remoção cirúrgica de ambos os ovários) ou,
• Não tenha estado naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento durante os 12 meses consecutivos anteriores)
• Deve estar disposto a praticar abstinência ou usar contracepção eficaz por um período mínimo de 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo (além de durante a terapia do estudo).

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica significativa, anormalidades laboratoriais, que coloquem o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
2. Qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
3. Os pacientes devem ter se recuperado de efeitos colaterais resultantes de terapia dirigida ao câncer anterior para um nível de grau 1 ou inferior (a menos que seja considerado não clinicamente significativo pelo investigador do estudo).
4. Metástases sintomáticas do sistema nervoso central. Indivíduos com metástases cerebrais que foram previamente tratados e estão estáveis ​​por 4 semanas após a radioterapia cerebral total (WBXRT) ou 2 semanas após a radiocirurgia estereotáxica (SRS) são permitidos. Os pacientes devem estar estáveis ​​sem esteróides para metástases cerebrais por pelo menos 7 dias. Indivíduos com metástases cerebrais clinicamente insignificantes assintomáticas que não requerem tratamento são permitidos. A exceção não inclui a meningite carcinomatosa que se exclui apesar da estabilidade clínica.
5. Pacientes com doença leptomeníngea.
6. História de doença autoimune sintomática ou doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nas 2 semanas anteriores à inscrição. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
7. Evidência de imunossupressão devido a: a) infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou AIDS; b) leucemia ou linfoma conhecidos; c) aqueles que requerem altas doses de esteróides (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 7 dias antes da inscrição) ou outras terapias imunossupressoras (>2 semanas); d) hepatite B ou C ativa; e) imunodeficiência celular e/ou humoral congênita ou adquirida; f) outros sinais ou sintomas de supressão do sistema imunológico ou infecção oportunista concomitante.
8. Braço de Nab-paclitaxel: neuropatia de Grau 2 ou superior.
9. História conhecida de: doença cardíaca, insuficiência cardíaca ou diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, arritmias clínicas significativas.
10. Os pacientes não devem ter recebido um agente experimental dentro de 4 semanas ou <= 5 meias-vidas, o que for menor, antes de iniciar o tratamento do estudo.
11. A última dose de quimioterapia anterior deve ser de pelo menos 2 semanas, e 2 semanas para terapias direcionadas, antes da primeira dose do tratamento em estudo. Não há washout necessário para terapia endócrina.
12. Grande cirurgia ou radiação ≤ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais da cirurgia ou radiação.
13. Lesões cutâneas herpéticas ativas ou complicações prévias de infecção por HSV-1 (p. encefalite herpética ou ceratite).
14. Lesões com infecção subjacente ou sangramento clinicamente significativo.
15. Requer tratamento sistêmico intermitente ou crônico (intravenoso ou oral) com um medicamento anti-herpético (p. aciclovir), além do uso tópico intermitente. Os pacientes que necessitam de profilaxia anti-herpética durante a quimioterapia são excluídos.
16. Tratamento prévio com talimogene laherparepvec ou qualquer outro vírus oncolítico.
17. Terapia prévia com vacina tumoral.
18. Recebeu vacina viva dentro de 28 dias antes da inscrição.
19. Reação alérgica conhecida a talimogene laherparepvec, nab-paclitaxel, gencitabina, carboplatina, inibidores da aromatase, tamoxifeno, fulvestrant ou qualquer um dos seus componentes. Uma exceção é feita se o paciente não estiver recebendo o agente/componente agressor (ou seja, um paciente que é alérgico ao nab-paclitaxel, mas receberá terapia endócrina é elegível).
20. Pacientes em anticoagulação terapêutica que não podem ser mantidos perto de injeções.
21. Mulheres grávidas ou amamentando.
22. FCBP que não desejam usar método(s) aceitável(is) de contracepção eficaz durante o tratamento do estudo e até 3 meses após a última dose de talimogene laherparepvec.
23. Indivíduos sexualmente ativos e seus parceiros que não desejam usar um preservativo masculino ou feminino de látex para evitar a transmissão viral potencial durante o contato sexual durante o tratamento e dentro de 30 dias após o tratamento com talimogene laherparepvec.
24. Indivíduos que não desejam minimizar a exposição com seu sangue ou outros fluidos corporais a indivíduos com maior risco de complicações induzidas por HSV 1 (indivíduos imunossuprimidos, indivíduos HIV positivos, mulheres grávidas ou crianças menores de 1 ano) durante talimogene laherparepvec e até 30 dias após a última dose de talimogene laherparepvec.