T-VEC с химиотерапией или эндокринной терапией при лечении участников с HER2-отрицательным раком молочной железы

Критерии включения:

1. Женщины или мужчины в возрасте 18 лет и старше с метастатическим или локорегионарно-рецидивирующим HER2-отрицательным раком молочной железы. Допускается операбельное заболевание.
2. Способность понимать и добровольно подписывать информированное согласие перед прохождением любых оценок или процедур, связанных с исследованием, а также соблюдать график посещения исследования и другие требования протокола.
3. Гистологическое или цитологическое подтверждение инвазивного рака молочной железы, который является HER2-отрицательным по стандартным клиническим критериям.
4. Пациенты, которые будут участвовать в когорте эндокринной терапии, должны иметь инвазивный рак молочной железы, который является ER + (> = 1% окрашивания ER с помощью IHC).
5. По крайней мере, одно доступное и инъекционное поражение (т. грудь, грудная стенка, кожный узел или образование, подмышечный или надключичный лимфатический узел) размером не менее 1 см. (По клиническим показаниям можно использовать ультразвуковую визуализацию. Инъекция должна быть выполнена у постели больного).
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
7. Допускается одновременное применение бисфосфонатов, антител RANKL и подавления яичников.

8. Адекватная функция органов:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5x109/л для когорты химиотерапии и >= 1,0x109/л для когорты эндокринной терапии
   • Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
   • Тромбоциты (plt) >= 100 x 109/л для когорты химиотерапии и >=75 000 для когорты эндокринной терапии
   • аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <=2,5 x Верхний предел нормы (ВГН). Если присутствуют метастазы в печени <=5 x ULN допускается.
   • Общий билирубин сыворотки <= 1,5 × ВГН или прямой билирубин <= 1,5 × ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера
   • Креатинин сыворотки <= 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс >= 60 мл/мин.
   • Международное нормализационное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) <= 1,5 x ВГН
9. Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до включения в исследование. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. FCBP также должен быть готов придерживаться приемлемых форм контроля над рождаемостью (одобренный врачом метод контрацепции: перевязка маточных труб, внутриматочная спираль, барьерная контрацепция со спермицидом или вазэктомия партнера) во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы. талимоген лагерпарепвек.

FCBP определяются как половозрелые женщины, которые:

• Не подвергались гистерэктомии (хирургическому удалению матки) или двусторонней овариэктомии (хирургическому удалению обоих яичников) или,
• Не было естественной постменопаузы в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т.е. у вас были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)
• Должен быть готов практиковать воздержание или использовать эффективную контрацепцию в течение как минимум 3 месяцев после завершения исследуемого лечения (в дополнение к во время исследуемого лечения).

Критерий исключения:

1. Любое серьезное заболевание, лабораторные отклонения, которые подвергают субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
2. Любое состояние, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.
3. Пациенты должны оправиться от побочных эффектов, вызванных предшествующей противораковой терапией, до уровня 1 степени или ниже (за исключением случаев, когда исследователь считает клинически значимым).
4. Симптоматические метастазы в центральную нервную систему. Допускаются субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение и стабильные в течение 4 недель после лучевой терапии всего головного мозга (WBXRT) или 2 недель после стереотаксической радиохирургии (SRS). Пациенты должны быть стабильными без стероидов для метастазов в головной мозг в течение по крайней мере 7 дней. Допускаются субъекты с бессимптомными клинически незначительными метастазами в головной мозг, не требующими лечения. Исключением не является карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
5. Больные лептоменингиальной болезнью.
6. Наличие в анамнезе симптоматического аутоиммунного заболевания или активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения за 2 недели до включения в исследование. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
7. Доказательства подавления иммунитета из-за: а) известного заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или СПИДа; б) известная лейкемия или лимфома; в) те, кому требуются высокие дозы стероидов (>10 мг/день преднизолона или его эквивалента в течение 7 дней до регистрации) или другие иммунодепрессанты (>2 недель); г) активный гепатит В или С; д) врожденный или приобретенный клеточный и/или гуморальный иммунодефицит; f) другие признаки или симптомы угнетения иммунной системы или сопутствующей оппортунистической инфекции.
8. Группа наб-паклитаксела: невропатия 2 степени или выше.
9. В анамнезе: заболевание сердца, сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка, выраженные клинические аритмии.
10. Пациенты не должны получать исследуемый препарат в течение 4 недель или <= 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до начала исследуемого лечения.
11. Последняя доза предшествующей химиотерапии должна быть не менее чем за 2 недели, а для таргетной терапии — за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата. Для эндокринной терапии не требуется вымывания.
12. Обширное хирургическое вмешательство или облучение ≤ 2 недель до начала исследуемого лечения или те, кто не оправился от побочных эффектов хирургического вмешательства или облучения.
13. Активные герпетические поражения кожи или предшествующие осложнения инфекции ВПГ-1 (например, герпетический энцефалит или кератит).
14. Поражения с основной инфекцией или клинически значимым кровотечением.
15. Требуется прерывистое или хроническое системное (внутривенное или пероральное) лечение противогерпетическими препаратами (например, ацикловир), за исключением прерывистого местного применения. Пациенты, которым требуется противогерпетическая профилактика во время химиотерапии, исключаются.
16. Предшествующее лечение талимогеном лагерпарепвеком или любым другим онколитическим вирусом.
17. Предшествующая терапия противоопухолевой вакциной.
18. Получили живую вакцину в течение 28 дней до зачисления.
19. Известные аллергические реакции на талимоген лагерпарепвек, наб-паклитаксел, гемцитабин, карбоплатин, ингибиторы ароматазы, тамоксифен, фулвестрант или любой из их компонентов. Исключение делается, если пациент не будет получать возбудитель/компонент (т. е. пациент с аллергией на наб-паклитаксел, но будет получать эндокринную терапию).
20. Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, которые не могут удержаться от инъекций.
21. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
22. FCBP, которые не желают использовать приемлемый(е) метод(ы) эффективной контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы талимогена лагерпарепвека.
23. Сексуально активные субъекты и их партнеры, не желающие использовать мужской или женский латексный презерватив, чтобы избежать потенциальной передачи вируса во время полового контакта во время лечения и в течение 30 дней после лечения талимогеном лагерпарепвек.
24. Субъекты, которые не желают свести к минимуму контакт со своей кровью или другими жидкостями организма с лицами, подверженными более высокому риску осложнений, вызванных ВПГ 1 (лица с ослабленным иммунитетом, ВИЧ-положительные лица, беременные женщины или дети в возрасте до 1 года) во время талимогена. лечения лагерпарепвеком и через 30 дней после последней дозы талимогена лагерпарепвека.