T-VEC s chemoterapií nebo endokrinní terapií při léčbě účastníků s HER2-negativní rakovinou prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy nebo muži ve věku 18 let nebo starší s metastatickým nebo lokoregionálně recidivujícím HER2-negativním karcinomem prsu. Resekovatelné onemocnění povoleno.
2. Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas před absolvováním jakýchkoli hodnocení nebo postupů souvisejících se studií, stejně jako dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
3. Histologické nebo cytologické potvrzení invazivního karcinomu prsu, který je HER2-negativní podle standardních klinických kritérií.
4. Pacientky, které se budou účastnit kohorty endokrinní terapie, musí mít invazivní karcinom prsu, který je ER+ (>=1 % ER barvení pomocí IHC).
5. Alespoň jedna přístupná a injekční léze (tj. prsu, hrudní stěny, kožního uzlíku nebo útvaru, axilární nebo nadklíčkové lymfatické uzliny) alespoň 1 cm. (Ultrazvukové zobrazování lze použít, jak je klinicky indikováno. Injekce musí být možné provést u lůžka).
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Je povoleno současné užívání bisfosfonátů, RANKL protilátky a ovariální suprese.

8. Přiměřená funkce orgánů:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5x109/l u kohorty chemoterapie a >= 1,0x109/l u kohorty endokrinní terapie
   • Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
   • Počet krevních destiček (plt) >= 100 x 109/l pro kohortu s chemoterapií a >=75 000 pro kohortu s endokrinní léčbou
   • aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <=2,5 x horní hranice normálu (ULN). Pokud jsou přítomny jaterní metastázy <=5 x ULN povoleno.
   • Celkový bilirubin v séru <= 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin <= 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
   • Sérový kreatinin <= 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance >= 60 ml/min
   • Mezinárodní normalizační poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT)/aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) <= 1,5 x ULN
9. Ženy ve fertilním věku (FCBP) by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před zařazením. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. FCBP musí být také ochoten dodržovat přijatelné formy antikoncepce (lékaře schválená antikoncepční metoda: podvázání vejcovodů; nitroděložní tělísko; bariérová antikoncepce se spermicidem; nebo partner po vasektomii) během studijní léčby a 3 měsíce po poslední dávce talimogenu laherparepvec.

FCBP jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které:

• nepodstoupili hysterektomii (chirurgické odstranění dělohy) nebo bilaterální ooforektomii (chirurgické odstranění obou vaječníků) nebo
• Nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 12 po sobě jdoucích měsíců)
• Musí být ochoten praktikovat abstinenci nebo používat účinnou antikoncepci po dobu minimálně 3 měsíců po ukončení studijní léčby (kromě během studijní terapie).

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormality, které vystavují subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl zúčastnit studie.
2. Jakákoli podmínka, která narušuje schopnost interpretovat data ze studie.
3. Pacienti se musí zotavit z vedlejších účinků vyplývajících z předchozí terapie zaměřené na rakovinu na úroveň stupně 1 nebo nižší (pokud to výzkumník studie nepovažuje za klinicky významné).
4. Symptomatické metastázy centrálního nervového systému. Subjekty s mozkovými metastázami, které byly dříve léčeny a jsou stabilní po dobu 4 týdnů po radioterapii celého mozku (WBXRT) nebo 2 týdny po stereotaktické radiochirurgii (SRS), jsou povoleny. Pacienti musí být stabilní bez steroidů pro mozkové metastázy po dobu alespoň 7 dnů. Subjekty s asymptomatickými klinicky nevýznamnými mozkovými metastázami nevyžadujícími léčbu jsou povoleny. Výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
5. Pacienti s leptomeningeální chorobou.
6. Anamnéza symptomatického autoimunitního onemocnění nebo aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 týdnů před zařazením. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
7. Důkaz imunitní suprese v důsledku: a) známé infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo AIDS; b) známá leukémie nebo lymfom; c) ti, kteří vyžadují vysoké dávky steroidů (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 7 dnů před zařazením do studie) nebo jiné imunosupresivní terapie (>2 týdny); d) aktivní hepatitida B nebo C; e) vrozená nebo získaná buněčná a/nebo humorální imunitní nedostatečnost; f) jiné známky nebo příznaky potlačení imunitního systému nebo souběžné oportunní infekce.
8. Rameno nab-paclitaxel: neuropatie 2. nebo vyššího stupně.
9. Známá anamnéza: srdeční onemocnění, srdeční selhání nebo snížená ejekční frakce levé komory, významné klinické arytmie.
10. Pacienti nesměli dostat hodnocenou látku během 4 týdnů nebo <= 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením studijní léčby.
11. Poslední dávka předchozí chemoterapie musí být alespoň 2 týdny a 2 týdny u cílených terapií před první dávkou studijní léčby. Endokrinní terapie nevyžaduje vymývání.
12. Velký chirurgický zákrok nebo ozařování ≤ 2 týdny před zahájením studijní léčby nebo u těch, kteří se nezotabili z vedlejších účinků operace nebo ozařování.
13. Aktivní herpetické kožní léze nebo předchozí komplikace infekce HSV-1 (např. herpetická encefalitida nebo keratitida).
14. Léze se základní infekcí nebo klinicky významné krvácení.
15. Vyžaduje intermitentní nebo chronickou systémovou (intravenózní nebo perorální) léčbu antiherpetickým lékem (např. acyklovir), jiné než přerušované topické použití. Pacienti vyžadující antiherpetickou profylaxi během chemoterapie jsou vyloučeni.
16. Předchozí léčba talimogenem laherparepvecem nebo jiným onkolytickým virem.
17. Předchozí léčba nádorovou vakcínou.
18. Obdrželi živou vakcínu do 28 dnů před registrací.
19. Známá alergická reakce na talimogen laherparepvec, nab-paclitaxel, gemcitabin, karboplatinu, inhibitory aromatázy, tamoxifen, fulvestrant nebo některou z jejich složek. Výjimka je učiněna, pokud pacient nebude dostávat problematické činidlo/složku (tj. pacient, který je alergický na nab-paclitaxel, ale bude dostávat endokrinní terapii, je způsobilý).
20. Pacienti na terapeutické antikoagulaci, kterou nelze držet kolem injekcí.
21. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
22. FCBP, kteří nejsou ochotni používat přijatelnou(é) metodu(y) účinné antikoncepce během studijní léčby a 3 měsíce po poslední dávce talimogenu laherparepvec.
23. Sexuálně aktivní subjekty a jejich partneři, kteří nejsou ochotni používat mužský nebo ženský latexový kondom, aby se vyhnuli možnému přenosu viru během sexuálního kontaktu během léčby a do 30 dnů po léčbě talimogenem laherparepvecem.
24. Jedinci, kteří nejsou ochotni minimalizovat expozici svou krví nebo jinými tělesnými tekutinami jedincům, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku komplikací vyvolaných HSV 1 (imunosuprimovaní jedinci, HIV pozitivní jedinci, těhotné ženy nebo děti mladší 1 roku) během talimogenu laherparepvecem a do 30 dnů po poslední dávce talimogenu laherparepvec.