T-VEC z chemioterapią lub terapią hormonalną w leczeniu pacjentek z rakiem piersi HER2-ujemnym

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety lub mężczyźni w wieku 18 lat lub starsi z przerzutowym lub lokoregionalnym nawrotem raka piersi HER2-ujemnego. Dozwolona choroba resekcyjna.
2. Zdolność zrozumienia i dobrowolnego podpisania świadomej zgody przed poddaniem się jakimkolwiek ocenom lub procedurom związanym z badaniem, a także przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
3. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie inwazyjnego raka piersi, który jest HER2-ujemny według standardowych kryteriów klinicznych.
4. Pacjenci, którzy będą uczestniczyć w kohorcie terapii hormonalnej, muszą mieć inwazyjnego raka piersi, czyli ER+ (>=1% wybarwienie ER metodą IHC).
5. Co najmniej jedna dostępna i nadająca się do wstrzyknięcia zmiana (tj. piersi, ściany klatki piersiowej, guzek lub guzek skóry, węzeł chłonny pachowy lub nadobojczykowy) o długości co najmniej 1 cm. (Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi można zastosować obrazowanie ultrasonograficzne. Wstrzyknięcie musi być możliwe do wykonania przy łóżku chorego).
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie bisfosfonianów, przeciwciał RANKL i supresji czynności jajników.

8. Odpowiednia funkcja narządów:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 109/l w kohorcie chemioterapii i >= 1,0 x 109/l w grupie leczonej hormonalnie
   • Hemoglobina (Hgb) >= 9g/dl
   • Płytki krwi (plt) >= 100 x 109/l w kohorcie chemioterapii i >=75 000 w kohorcie terapii hormonalnej
   • aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <=2,5 x górna granica normy (GGN). Jeśli obecne są przerzuty do wątroby <=5 x dopuszczalna GGN.
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy <= 1,5 x GGN lub bilirubina bezpośrednia <= 1,5 x GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta
   • Stężenie kreatyniny w surowicy <= 1,5 x GGN lub 24-godzinny klirens >= 60 ml/min
   • Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) lub czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT)/czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) <= 1,5 x GGN
9. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed włączeniem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy. FCBP musi również wyrazić wolę przestrzegania akceptowalnych form kontroli urodzeń (metoda antykoncepcji zatwierdzona przez lekarza: podwiązanie jajowodów; wkładka wewnątrzmaciczna; mechaniczny środek antykoncepcyjny ze środkiem plemnikobójczym; lub partner po wazektomii) podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki talimogenu laherparepwek.

FCBP definiuje się jako dojrzałe seksualnie kobiety, które:

• nie zostały poddane histerektomii (chirurgicznemu usunięciu macicy) ani obustronnemu wycięciu jajników (chirurgicznemu usunięciu obu jajników) lub,
• Nie przechodziły naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. nie miały miesiączki w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy)
• Musi być chętny do praktykowania abstynencji lub stosowania skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu badanego leczenia (oprócz leczenia w ramach badania).

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy istotny stan medyczny, nieprawidłowości laboratoryjne, które narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu.
2. Każdy stan, który utrudnia interpretację danych z badania.
3. Pacjenci musieli wyleczyć się ze skutków ubocznych wynikających z wcześniejszej terapii ukierunkowanej na raka do poziomu 1. stopnia lub niższego (chyba że badacz uzna to za nieistotne klinicznie).
4. Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy byli wcześniej leczeni i są stabilni przez 4 tygodnie po radioterapii całego mózgu (WBXRT) lub 2 tygodnie po radiochirurgii stereotaktycznej (SRS), są dopuszczeni. Pacjenci muszą być stabilni bez sterydów w przypadku przerzutów do mózgu przez co najmniej 7 dni. Dopuszcza się pacjentów z bezobjawowymi, nieistotnymi klinicznie przerzutami do mózgu niewymagającymi leczenia. Wyjątek nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
5. Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych.
6. Historia objawowej choroby autoimmunologicznej lub aktywnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 tygodni przed włączeniem. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
7. Dowody supresji immunologicznej spowodowanej: a) znaną infekcją ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub AIDS; b) rozpoznana białaczka lub chłoniak; c) tych, którzy wymagają dużych dawek steroidów (>10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu w ciągu 7 dni przed włączeniem) lub innych terapii immunosupresyjnych (>2 tygodnie); d) czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C; e) wrodzony lub nabyty niedobór odporności komórkowej i/lub humoralnej; f) inne oznaki lub objawy supresji układu odpornościowego lub współistniejącej infekcji oportunistycznej.
8. Ramię nab-paklitakselu: neuropatia stopnia 2. lub wyższego.
9. Znany wywiad: choroba serca, niewydolność serca lub zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory, istotne kliniczne zaburzenia rytmu.
10. Pacjenci nie mogli otrzymywać badanego środka w ciągu 4 tygodni lub <= 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
11. Ostatnia dawka wcześniejszej chemioterapii musi być co najmniej 2 tygodnie, a 2 tygodnie w przypadku terapii celowanych, przed pierwszą dawką badanego leku. Nie ma wymaganego wypłukiwania w przypadku terapii hormonalnej.
12. Poważna operacja lub radioterapia ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub osoby, które nie wyzdrowiały po skutkach ubocznych operacji lub radioterapii.
13. Aktywne opryszczkowe zmiany skórne lub wcześniejsze powikłania zakażenia HSV-1 (np. opryszczkowe zapalenie mózgu lub zapalenie rogówki).
14. Zmiany z podstawową infekcją lub klinicznie znaczącym krwawieniem.
15. Wymaga przerywanego lub przewlekłego leczenia ogólnoustrojowego (dożylnego lub doustnego) lekiem przeciwopryszczkowym (np. acyklowir), inne niż przerywane stosowanie miejscowe. Wykluczeni są chorzy wymagający profilaktyki przeciwopryszczkowej podczas chemioterapii.
16. Wcześniejsze leczenie talimogenem laherparepwek lub jakimkolwiek innym wirusem onkolitycznym.
17. Wcześniejsza terapia szczepionką przeciwnowotworową.
18. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed rejestracją.
19. Znana reakcja alergiczna na talimogen laherparepwek, nab-paklitaksel, gemcytabinę, karboplatynę, inhibitory aromatazy, tamoksyfen, fulwestrant lub którykolwiek z ich składników. Wyjątek stanowi sytuacja, gdy pacjent nie będzie otrzymywał szkodliwego środka/składnika (tj. pacjent, który jest uczulony na nab-paklitaksel, ale będzie otrzymywać terapię hormonalną, kwalifikuje się).
20. Pacjenci przyjmujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, których nie można trzymać w pobliżu wstrzyknięć.
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
22. FCBP, którzy nie chcą stosować akceptowalnych metod skutecznej antykoncepcji podczas leczenia badanym lekiem i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki talimogenu laherparepwek.
23. Osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy, którzy nie chcą używać prezerwatyw lateksowych dla mężczyzn lub kobiet w celu uniknięcia potencjalnego przeniesienia wirusa podczas kontaktów seksualnych podczas leczenia i w ciągu 30 dni po leczeniu talimogenem laherparepvec.
24. Osoby, które nie chcą zminimalizować narażenia swoją krwią lub innymi płynami ustrojowymi na osoby, które są bardziej narażone na powikłania wywołane przez HSV 1 (osoby z obniżoną odpornością, osoby zakażone wirusem HIV, kobiety w ciąży lub dzieci w wieku poniżej 1 roku) podczas leczenia talimogenem laherparepwek i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki talimogenu laherparepwek.