Un estudio de fase 1b de PTC596 en niños con glioma pontino intrínseco difuso y glioma de alto grado recién diagnosticados
El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad del fármaco del estudio PTC596 (Unesbulin) tomado en combinación con radioterapia (RT) cuando se administra a pacientes pediátricos recién diagnosticados con glioma de alto grado (HGG), incluido el glioma pontino intrínseco difuso (DIPG).
Los objetivos principales del estudio son:
- Encuentre la dosis segura del fármaco del estudio PTC596 que se puede administrar sin causar efectos secundarios graves.
- Averigüe la cantidad de medicamento que ingresa a la sangre (en todos los pacientes) y al tumor (en pacientes que reciben el medicamento antes de una cirugía planificada para la extirpación de su tumor cerebral)
Durante el primer ciclo (6-7 semanas), los pacientes recibirán el fármaco por vía oral dos veces por semana en combinación con RT diaria. Durante los ciclos subsiguientes (4 semanas cada uno), recibirán solo el fármaco del estudio por vía oral dos veces por semana.
Fuente de financiación - FDA OOPD
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio consta de 3 partes:
El componente de búsqueda de dosis de Fase I (Partes A y C) del ensayo, para estimar la dosis máxima tolerada (MTD) o la dosis de fase II recomendada (RP2D) de PTC596 en combinación con RT seguida de terapia de mantenimiento con PTC596, en niños con DIPG y HGG recién diagnosticados.
Una vez que se ha determinado el RP2D,
- Una cohorte de expansión de eficacia temprana de hasta 17 pacientes en el RP2D (expansión de la Parte C y Parte D)
- Una cohorte quirúrgica (parte B) de 12 pacientes con DIPG recién diagnosticado que son susceptibles de someterse a una biopsia o HGG para quienes se justifica una segunda resección quirúrgica
Para los pacientes de las cohortes A, C y D, se administrará PTC596 por vía oral dos veces por semana durante 6-7 semanas junto con RT diaria durante el primer ciclo. En ciclos subsiguientes (4 semanas cada uno), todos los pacientes continuarán con la terapia de mantenimiento que comenzará inmediatamente después de completar la RT hasta por 26 ciclos (2 años).
Para la cohorte quirúrgica, los pacientes serán tratados con 2 dosis de PTC596, los días 1 y 4 antes de la biopsia o resección; idealmente, la segunda dosis de PTC596 debe administrarse de 3 a 6 horas antes de la cirugía. El ciclo quirúrgico finalizará cuando los pacientes comiencen la RT, que debe realizarse al menos dos semanas después de la fecha de la cirugía y pueden reiniciar PTC596 (dos veces por semana) después de comenzar la RT. Después de completar la RT, los pacientes comenzarán inmediatamente la terapia de mantenimiento con PTC596 dos veces por semana durante un máximo de 26 ciclos.
Objetivos principales Partes A, C
- Para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase II recomendada (RP2D) de PTC596 administrada simultáneamente con radiación en pacientes recién diagnosticados con DIPG o HGG (Partes A y C)
- Determinar las toxicidades de PTC596 administrado simultáneamente con RT y durante la terapia de mantenimiento (Partes A, C).
- Caracterizar la farmacocinética de PTC596 administrado en forma de cápsula y tableta en niños con diagnóstico reciente de DIPG o HGG cuando se administra simultáneamente con RT y durante el mantenimiento (Partes A, C).
Objetivos primarios Cohorte quirúrgica - Parte B
- Para probar la capacidad de PTC596 para inhibir la actividad de BMI-1 en tumores y PBMC
- Caracterizar la farmacocinética de PTC596 en plasma, líquido cefalorraquídeo (LCR) y tejido tumoral
Objetivos secundarios
- Evaluar la supervivencia general (SG) de pacientes recién diagnosticados con DIPG tratados con PTC596 y compararla con controles históricos.
- Para estimar la distribución de supervivencia libre de progresión (PFS) para pacientes recién diagnosticados con HGG tratados con PTC596 y comparar con controles históricos
- Determinar los efectos de la modulación de BMI-1 en DIPG y HGG en los niveles de BMI-1, la monoubiquitinación de H2A, la proliferación celular, la muerte celular, la regulación génica, a través de perfiles de expresión génica y estudios epigenéticos como secuenciación de ARN y ChIP-Seq dentro de los límites de un estudio de fase I.
- Correlacione las concentraciones previas al tratamiento y posteriores al tratamiento de biomarcadores potenciales en muestras biológicas (p. ej., sangre y tejido) con respuesta/toxicidad, PFS, OS dentro de los límites de un estudio de fase I.
- Examinar las mutaciones H3F3A, HIST1H3B (genes H3.3 y H3.1), ATRX y DAXX y examinar los efectos de estas alteraciones mediante el uso de genes específicos, exomas, secuenciación de ARN y matrices de metilación de regiones genómicas específicas en DIPG y HGG.
- Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes mediante el informe de los padres y, cuando sea posible, el informe del paciente en puntos clave de la terapia utilizando la encuesta del sistema de información de medición de resultados informados por el paciente (PROMIS).
- Explorar las medidas volumétricas del tumor en la resonancia magnética y correlacionarlas con las medidas bidimensionales y comparar los criterios de respuesta.
- Para correlacionar las medidas tempranas de la respuesta tumoral (medidas volumétricas y bidimensionales con la supervivencia global).
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Children's Hospital Colorado
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
- Nationwide Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Edad: los pacientes deben tener ≥12 meses y ≤ 21 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio.
Diagnóstico: Los pacientes con gliomas pontinos intrínsecos difusos (GPID) recién diagnosticados, definidos como tumores con epicentro pontino y compromiso difuso de al menos 2/3 de la protuberancia, son elegibles sin confirmación histológica.
Los pacientes con tumores del tronco encefálico que no cumplen con los criterios radiográficos o que no se consideran gliomas pontinos intrínsecos difusos típicos serán elegibles si los tumores se someten a una biopsia y se demuestra que son gliomas de alto grado (como astrocitoma anaplásico, glioblastoma, gliomas difusos de la línea media con mutación H3K27). glioma) o astrocitoma difuso.
Los pacientes con glioma de alto grado (HGG) que no es del tronco encefálico recién diagnosticado son elegibles.
Los pacientes deben haber tenido un glioma de alto grado verificado histológicamente, como astrocitoma anaplásico, glioblastoma, glioma difuso de línea media mutante H3 K27, etc.
Los pacientes elegibles para el estrato quirúrgico incluyen pacientes con:
- DIPG recién diagnosticado que puede someterse a una biopsia por recomendación de su médico tratante
GAG recién diagnosticada para quien se justifica una segunda resección quirúrgica para una mayor reducción del volumen o para lograr una resección casi total o total macroscópica después de que se haya realizado el diagnóstico inicial pero antes del inicio de la terapia.
Estado de la enfermedad: los pacientes con DIPG diseminado o HGG no son elegibles, y se debe realizar una resonancia magnética de la columna si el médico tratante sospecha clínicamente de enfermedad diseminada.
Nivel de rendimiento: Karnofsky ≥ 50 para pacientes > 16 años y Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.
Estado neurológico: los pacientes deben poder tragar medicamentos orales para ser elegibles para la inscripción en el estudio.
Los pacientes que se inscriban en la Parte A (fase I, formulación en cápsula) deben poder tragar las cápsulas enteras.
Terapia previa: los pacientes no deben haber recibido ninguna terapia anticancerígena previa. Se permite dexametasona y/o cirugía previa.
Requisitos de función de órganos:
Función adecuada de la médula ósea definida como:
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1000/mm3
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
• Hemoglobina >8 g/dl (puede transfundirse).
Función renal adecuada definida como:
• Aclaramiento de creatinina o radioisótopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o
• Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:
- 1 a < 2 años: 0,6 (Hombre) 0,6 (Mujer)
- 2 a < 6 años: 0,8 (Hombre) 0,8 (Mujer)
- 6 a < 10 años: 1 (Hombre) 1 (Mujer)
- 10 a < 13 años: 1,2 (Hombre) 1,2 (Mujer)
13 a < 16 años: 1,5 (Hombre) 1,4 (Mujer)
- 16 años: 1,7 (Hombre) 1,4 (Mujer)
Función hepática adecuada definida como:
• La bilirrubina total debe ser ≤ 1,5 veces el límite superior institucional normal para la edad
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Albúmina sérica ≥ 2 g/dL
Función cardíaca adecuada definida como:
- Fracción de eyección ≥ 55% por ecocardiograma.
- QTc ≤ 480 mseg.
Función pulmonar adecuada definida como
- Sin evidencia de disnea de reposo, y una pulsioximetría > 94% en aire ambiente si hay indicación clínica para su determinación
Función neurológica adecuada definida como:
- Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si toman anticonvulsivos y están bien controlados.
Consentimiento informado: Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las pautas institucionales.
Criterio de exclusión:
Diagnóstico: los pacientes con diagnóstico de oligodendroglioma u oligoastrocitoma no son elegibles. Los pacientes con astrocitoma pilocítico juvenil no son elegibles.
Los pacientes con astrocitoma difuso fuera del tronco encefálico (grado 2) no son elegibles para el estrato HGG del estudio.
Embarazo o lactancia: Las mujeres embarazadas o lactantes no participarán en este estudio debido a los riesgos conocidos o desconocidos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios con animales/humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz.
Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) mientras reciben tratamiento en este estudio y durante 3 meses después de completar la terapia. Nota: La definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio del investigador principal o de un asociado designado.
Medicaciones concomitantes
- Corticosteroides: Los pacientes que reciben corticosteroides son elegibles. Debe informarse el uso de corticoides.
- Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles.
- Agentes contra el cáncer: los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles.
- Anticonvulsivos: Los pacientes que están recibiendo anticonvulsivos inductores de enzimas como se enumeran en el apéndice II, no son elegibles
- Los pacientes que reciben rifampicina no son elegibles.
- Los pacientes que reciben medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc como se indica en el apéndice III no son elegibles.
- Los pacientes que reciben duloxetina, alosetrón o teofilina (inhibidores de CYP1A2) no son elegibles
- Los pacientes que toman betabloqueantes no son elegibles
- Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), fluoxetina (Prozac), fluvoxamina (Luvox), paroxetina (Paxil), sertralina (Zoloft) deben usarse con precaución pero no están contraindicados.
- Anticoagulantes: los pacientes que reciben anticoagulantes terapéuticos, incluida la warfarina, la heparina de bajo peso molecular, no son elegibles
No se permite la administración por sonda nasogástrica o por sonda G de PTC596.
Infección: Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles.
Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.
Los pacientes con evidencia de obstrucción intestinal, malabsorción u otra contraindicación para la medicación oral no son elegibles.
Los pacientes con enfermedad gastrointestinal u otra afección que pueda afectar la absorción o predisponer a la ulceración gastrointestinal no son elegibles.
Los pacientes con úlcera péptica activa o enfermedad inflamatoria intestinal (incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis no son elegibles.
Los pacientes con heridas graves que no cicatrizan, úlceras o fracturas óseas no son elegibles.
Los pacientes con problemas pulmonares de moderados a graves generalmente definidos por la necesidad de intervención médica (por ejemplo, oxígeno, medicamentos) y/o limitación de las actividades de la vida diaria (generalmente CTCAE Grado 2 o superior) o dificultad para respirar con esfuerzo limitado no son elegibles. Las afecciones pulmonares incluyen (pero no se limitan a) EPOC, asma y hemineumectomía.
Los pacientes con neoplasias malignas relacionadas con el VIH o trasplante de órganos sólidos: antecedentes conocidos de VIH, positividad para el antígeno de superficie del VHB o anticuerpos contra el VHC positivos no son elegibles. No se requieren pruebas virales a menos que estén clínicamente indicadas en pacientes sin antecedentes conocidos.
Paciente con enfermedad clínicamente significativa previa o en curso, condición médica o psiquiátrica, historial médico, hallazgos físicos, hallazgos de ECG o anormalidad de laboratorio que, en la opinión del investigador, podría afectar la seguridad del sujeto o alterar la absorción, distribución, metabolismo, o la excreción de los medicamentos del estudio, o podría afectar la evaluación de los resultados del estudio no son elegibles.
Los pacientes con cualquier trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento (PTC596)
PTC596 administrado por vía oral dos veces por semana (horario L/J o T/F) junto con RT durante 6-7 semanas.
Cada ciclo subsiguiente se define como 28 días.
Los pacientes posteriores a la RT seguirán recibiendo PTC596 dos veces por semana durante un máximo de 26 ciclos a RP2D de 200 mg/m2 con una dosis máxima limitada a 400 mg para pacientes con BSA ≥2.0
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Tabletas orales
Ciclo1
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Establecer MTD y RP2D de PTC596
Periodo de tiempo: Al final del Ciclo 1 (42-49 días)
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Para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase II recomendada (RP2D) de PTC596 administrada simultáneamente con radiación en pacientes recién diagnosticados con DIPG o HGG (Partes A y C)
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Al final del Ciclo 1 (42-49 días)
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Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por CTCAE v5.0
Periodo de tiempo: Desde el día 1 de tratamiento hasta 30 días después del final del protocolo de tratamiento
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Determinar las toxicidades de PTC596 administrado simultáneamente con radioterapia y durante la terapia de mantenimiento (Partes A, C) en pacientes recién diagnosticados con HGG y DIPG tratados con PTC596 mediante el cálculo del número de participantes, así como la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas relacionadas con PTC596. Eventos evaluados por CTCAE v5.0.
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Desde el día 1 de tratamiento hasta 30 días después del final del protocolo de tratamiento
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Concentración máxima de plasma [Cmax] de PTC596 (A, B, C, D)
Periodo de tiempo: Días 1 a 29
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Caracterizar la farmacocinética plasmática de PTC596 en niños con DIPG o HGG recién diagnosticados cuando se administra junto con radioterapia y durante el mantenimiento (Partes A, C, D) midiendo la concentración máxima [Cmax] y el área bajo la curva (AUC) de PTC596 en plasma
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Días 1 a 29
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Concentración tumoral de PTC596 (B)
Periodo de tiempo: Día 4 del ciclo quirúrgico
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Caracterizar la farmacocinética de PTC596 en tejido tumoral de niños con DIPG y HGG recién diagnosticados que reciben tratamiento con PTC596 antes de someterse a una segunda resección
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Día 4 del ciclo quirúrgico
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Niveles de proteína de BMI1 en tumor
Periodo de tiempo: Día 4 del ciclo quirúrgico
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Para probar la capacidad de PTC596 para inhibir la actividad de BMI-1 y los efectores aguas abajo midiendo los niveles de proteína en células tumorales y mononucleares de sangre periférica (PBMC) de niños con HGG y DIPG recién diagnosticados que son tratados con PTC596 antes de someterse a una segunda resección
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Día 4 del ciclo quirúrgico
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar la supervivencia global
Periodo de tiempo: Desde la fecha de tratamiento hasta la fecha de muerte por cualquier causa o fecha del último seguimiento, evaluado hasta 60 meses
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Estimar la distribución de la supervivencia general para pacientes recién diagnosticados con glioma de alto grado tratados con PTC596 durante radioterapia seguido de PTC596 y comparar con controles históricos
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Desde la fecha de tratamiento hasta la fecha de muerte por cualquier causa o fecha del último seguimiento, evaluado hasta 60 meses
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Evaluar la supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Desde la fecha de tratamiento hasta la fecha de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa o fecha del último seguimiento, evaluado hasta 60 meses
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Estimar la distribución de supervivencia libre de progresión para pacientes recién diagnosticados con glioma de alto grado tratados con PTC596 durante radioterapia seguido de PTC596 y comparar con controles históricos
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Desde la fecha de tratamiento hasta la fecha de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa o fecha del último seguimiento, evaluado hasta 60 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Maryam Fouladi, MD, Nationwide Children's Hospital
- Silla de estudio: Patricia Baxter, MD, Baylor College of Medicine
- Silla de estudio: Margot Lazow, MD, Nationwide Children's Hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Neoplasias del Sistema Nervioso
- Neoplasias del Sistema Nervioso Central
- Neoplasias Cerebrales
- Neoplasias del tronco cerebral
- Neoplasias Infratentoriales
- Glioma pontino intrínseco difuso
- Glioma
- Terapéutica
- Radioterapia
- PTC596
Otros números de identificación del estudio
- CONNECT1702
- 5R01FD006352-03 (Subvención/Contrato de la FDA de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
Ensayos clínicos sobre PTC596
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PTC TherapeuticsTerminado
-
University of OklahomaPTC TherapeuticsTerminadoCáncer de ovariosEstados Unidos
-
PTC TherapeuticsTerminadoLeiomiosarcomaEstados Unidos, Reino Unido, Francia, Italia, Países Bajos, España, Australia, Canadá, Brasil, Alemania, Hungría, Polonia
-
PTC TherapeuticsTerminadoLeiomiosarcomaEstados Unidos