En fase 1b-studie av PTC596 hos barn med nylig diagnostisert diffust intrinsisk pontinsk gliom og høygradig gliom

Inklusjonskriterier:

Alder: Pasienter må være ≥12 måneder og ≤ 21 år på tidspunktet for studieregistrering.

Diagnose: Pasienter med nylig diagnostisert diffuse intrinsic pontine gliomer (DIPG), definert som svulster med et pontine episenter og diffus involvering av minst 2/3 av ponsene, er kvalifisert uten histologisk bekreftelse.

Pasienter med hjernestammetumorer som ikke oppfyller radiografiske kriterier eller ikke anses å være typiske diffuse iboende pontine gliomer vil være kvalifisert dersom svulstene er biopsiert og påvist å være høygradige gliomer (som anaplastisk astrocytom, glioblastom, H3K27-mutant diffus midtlinje gliom) eller diffust astrocytom.

Pasienter med nylig diagnostisert ikke-hjernestamme høygradig gliom (HGG) er kvalifisert.

Pasienter må ha hatt histologisk verifisert høygradig gliom som anaplastisk astrocytom, glioblastom, H3 K27 mutant diffust midtlinjegliom etc.

Pasienter som er kvalifisert for det kirurgiske stratumet inkluderer pasienter med:

1. Nydiagnostisert DIPG som er mottakelig for å gjennomgå biopsi etter anbefaling fra sin behandlende lege

2. Nydiagnostisert HGG for hvem en andre kirurgisk reseksjon er berettiget for ytterligere debulking eller for å oppnå en nesten total eller brutto total reseksjon etter at den første diagnosen er stilt, men før behandlingsstart.

   Sykdomsstatus: Pasienter med disseminert DIPG eller HGG er ikke kvalifisert, og MR av ryggraden må utføres hvis det er klinisk mistanke om disseminert sykdom av behandlende lege.

   Ytelsesnivå: Karnofsky ≥ 50 for pasienter > 16 år og Lansky ≥ 50 for pasienter ≤ 16 år. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

   Nevrologisk status: Pasienter må kunne svelge orale medisiner for å være kvalifisert for studieregistrering.

   Pasienter som melder seg på del A (fase I, kapselformulering) må kunne svelge hele kapsler.

   Tidligere terapi: Pasienter må ikke ha mottatt noen tidligere kreftbehandling. Tidligere deksametason og/eller kirurgi er tillatt.

   Krav til organfunksjon:

   Tilstrekkelig benmargsfunksjon Definert som:

   • Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før registrering)

   • Hemoglobin >8 g/dL (kan transfunderes).

   Tilstrekkelig nyrefunksjon Definert som:

   • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 eller

   • Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

   • 1 til < 2 år: 0,6 (mann) 0,6 (kvinne)
   • 2 til < 6 år: 0,8 (mann) 0,8 (kvinne)
   • 6 til < 10 år: 1 (mann) 1 (kvinne)
   • 10 til < 13 år: 1,2 (mann) 1,2 (kvinne)

   • 13 til < 16 år: 1,5 (mann) 1,4 (kvinne)

     • 16 år: 1,7 (mann) 1,4 (kvinne)

   Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som:

   • Total bilirubin må være ≤ 1,5 ganger institusjonell øvre normalgrense for alder

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 ganger institusjonell øvre normalgrense

   • Serumalbumin ≥ 2g/dL

   Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:

   - Ejeksjonsfraksjon på ≥ 55 % ved ekkokardiogram.

   - QTc ≤ 480 msek.

   Tilstrekkelig lungefunksjon Definert som

   - Ingen tegn på dyspné i hvile, og en pulsoksymetri > 94 % i romluft dersom det er klinisk indikasjon for bestemmelse

   Tilstrekkelig nevrologisk funksjon Definert som:

   - Pasienter med anfallsforstyrrelse kan bli registrert hvis de får krampestillende og godt kontrollert.

   Informert samtykke: Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer.

   Ekskluderingskriterier:

   Diagnose: Pasienter med diagnosen oligodendrogliom eller oligoastrocytom er ikke kvalifisert. Pasienter med juvenilt pilocytisk astrocytom er ikke kvalifisert.

   Pasienter med diffust astrocytom uten hjernestamme (grad 2) er ikke kvalifisert for HGG-stratumet i studien.

   Graviditet eller amming: Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av kjente eller ukjente risikoer for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier. Graviditetstester må tas hos jenter som er postmenarkale. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.

   Pasienter i fertil eller far til barn må samtykke i å bruke adekvate prevensjonsmetoder (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) mens de behandles i denne studien og i 3 måneder etter fullført behandling. Merk: Definisjonen av effektiv prevensjon vil være basert på vurdering fra hovedetterforskeren eller en utpekt medarbeider.

   Samtidige medisiner

   • Kortikosteroider: Pasienter som får kortikosteroider er kvalifisert. Bruk av kortikosteroider skal rapporteres.
   • Undersøkelsesmedisiner: Pasienter som for øyeblikket får et annet undersøkelsesmiddel er ikke kvalifisert.
   • Anti-kreftmidler: Pasienter som for tiden får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert.
   • Antikonvulsiva: Pasienter som får enzyminduserende antikonvulsiva som oppført i vedlegg II, er ikke kvalifisert
   • Pasienter som får rifampin er ikke kvalifisert.
   • Pasienter som får medisiner som er kjent for å forlenge QTc-intervallet som oppført i vedlegg III er ikke kvalifisert.
   • Pasienter som får duloksetin, alosetron eller teofyllin (CYP1A2-hemmere) er ikke kvalifiserte
   • Pasienter på betablokkere er ikke kvalifisert
   • Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) som citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), Fluoksetin (Prozac), fluvoksamin (Luvox), paroksetin (Paxil), sertralin (Zoloft) bør brukes med forsiktighet, men er ikke kontraindisert.
   • Antikoagulantia: Pasienter som får terapeutiske antikoagulantia inkludert warfarin, lavmolekylært heparin er ikke kvalifisert

   Administrering av PTC596 i nasogastrisk eller G-rør er ikke tillatt.

   Infeksjon: Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert.

   Pasienter som, etter utforskerens oppfatning, kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien, er ikke kvalifisert.

   Pasienter med tegn på tarmobstruksjon, malabsorpsjon eller andre kontraindikasjoner for oral medisin er ikke kvalifisert.

   Pasienter med GI-sykdom eller annen tilstand som kan påvirke absorpsjon eller disponere utsatt for gastrointestinal ulcerasjon er ikke kvalifisert.

   Pasienter med en aktiv magesårsykdom eller inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse er ikke kvalifisert.

   Pasienter med alvorlige ikke-helende sår, magesår eller benbrudd er ikke kvalifisert.

   Pasienter med moderate til alvorlige lungeproblemer generelt definert av behov for medisinsk intervensjon (f.eks. oksygen, medisiner) og/eller begrensende aktiviteter i dagliglivet (vanligvis CTCAE grad 2 eller høyere) eller kortpustethet med begrenset anstrengelse er ikke kvalifisert. Lungetilstander inkluderer (men er ikke begrenset til) KOLS, astma og hemi-pneumektomi.

   Pasienter med malignitet relatert til HIV eller solid organtransplantasjon: kjent historie med HIV, HBV overflateantigenpositivitet eller positivt HCV-antistoff er ikke kvalifisert. Viral testing er ikke nødvendig med mindre det er klinisk indisert hos pasienter uten kjent historie.

   Pasient med tidligere eller pågående klinisk signifikant sykdom, medisinsk eller psykiatrisk tilstand, sykehistorie, fysiske funn, EKG-funn eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening kan påvirke pasientens sikkerhet, eller endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme, eller utskillelse av studiemedikamentene, eller kan svekke vurderingen av studieresultatene er ikke kvalifisert.

   Pasienter med tidligere solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert