Une étude de phase 1b de PTC596 chez des enfants atteints de gliome pontin intrinsèque diffus nouvellement diagnostiqué et de gliome de haut grade

Critère d'intégration:

Âge : les patients doivent être âgés de ≥ 12 mois et de ≤ 21 ans au moment de l'inscription à l'étude.

Diagnostic : les patients atteints de gliomes pontiques intrinsèques diffus (DIPG) nouvellement diagnostiqués, définis comme des tumeurs avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse d'au moins 2/3 du pont, sont éligibles sans confirmation histologique.

Les patients atteints de tumeurs du tronc cérébral qui ne répondent pas aux critères radiographiques ou ne sont pas considérés comme des gliomes pontiques intrinsèques diffus typiques seront éligibles si les tumeurs sont biopsiées et s'avèrent être des gliomes de haut grade (tels que l'astrocytome anaplasique, le glioblastome, la ligne médiane diffuse mutante H3K27). gliome) ou astrocytome diffus.

Les patients atteints d'un gliome de haut grade non cérébral nouvellement diagnostiqué sont éligibles.

Les patients doivent avoir eu un gliome de haut grade histologiquement vérifié tel qu'un astrocytome anaplasique, un glioblastome, un gliome diffus de la ligne médiane mutant H3 K27, etc.

Les patients éligibles pour la strate chirurgicale comprennent les patients avec :

1. DIPG nouvellement diagnostiqué qui peut subir une biopsie sur recommandation de son médecin traitant

2. HGG nouvellement diagnostiqué pour qui une deuxième résection chirurgicale est justifiée pour une réduction plus poussée ou pour obtenir une résection quasi-totale ou totale grossière après le diagnostic initial mais avant le début du traitement.

   Statut de la maladie : les patients atteints de DIPG ou de HGG disséminés ne sont pas éligibles et une IRM de la colonne vertébrale doit être réalisée si une maladie disséminée est suspectée cliniquement par le médecin traitant.

   Niveau de performance : Karnofsky ≥ 50 pour les patients > 16 ans et Lansky ≥ 50 pour les patients ≤ 16 ans. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

   Statut neurologique : les patients doivent être capables d'avaler des médicaments par voie orale pour être éligibles à l'inscription à l'étude.

   Les patients s'inscrivant à la partie A (phase I, formulation en gélules) doivent être capables d'avaler des gélules entières.

   Traitement antérieur : les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement anticancéreux antérieur. La dexaméthasone antérieure et/ou la chirurgie sont autorisées.

   Exigences fonctionnelles des organes :

   Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

   • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1 000/mm3

   • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)

   • Hémoglobine > 8 g/dL (peut être transfusée).

   Fonction rénale adéquate définie comme :

   • Clairance de la créatinine ou GFR radio-isotopique ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ou

   • Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

   • 1 à < 2 ans : 0,6 (Homme) 0,6 (Femme)
   • 2 à < 6 ans : 0,8 (Homme) 0,8 (Femme)
   • 6 à < 10 ans : 1 (Homme) 1 (Femme)
   • 10 à < 13 ans : 1,2 (homme) 1,2 (femme)

   • 13 à < 16 ans : 1,5 (homme) 1,4 (femme)

     • 16 ans : 1,7 (homme) 1,4 (femme)

   Fonction hépatique adéquate définie comme :

   • La bilirubine totale doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale pour l'âge

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale

   • Albumine sérique ≥ 2g/dL

   Fonction cardiaque adéquate définie comme :

   - Fraction d'éjection ≥ 55 % par échocardiogramme.

   - QTc ≤ 480 msec.

   Fonction pulmonaire adéquate définie comme

   - Aucun signe de dyspnée au repos, et une oxymétrie de pouls > 94 % à l'air ambiant s'il existe une indication clinique de détermination

   Fonction neurologique adéquate définie comme :

   - Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être inclus s'ils sont sous anticonvulsivants et bien contrôlés.

   Consentement éclairé : Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.

   Critère d'exclusion:

   Diagnostic : les patients avec un diagnostic d'oligodendrogliome ou d'oligoastrocytome ne sont pas éligibles. Les patients atteints d'astrocytome pilocytique juvénile ne sont pas éligibles.

   Les patients atteints d'astrocytome diffus non cérébral (grade 2) ne sont pas éligibles pour la strate HGG de l'étude.

   Grossesse ou allaitement : les femmes enceintes ou qui allaitent ne seront pas incluses dans cette étude en raison de risques connus ou inconnus d'effets indésirables fœtaux et tératogènes tels qu'observés dans les études animales/humaines. Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace.

   Les patientes en âge de procréer ou de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) pendant leur traitement dans le cadre de cette étude et pendant 3 mois après la fin du traitement. Remarque : La définition d'une contraception efficace sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné.

   Médicaments concomitants

   • Corticostéroïdes : les patients recevant des corticostéroïdes sont éligibles. L'utilisation de corticoïdes doit être signalée.
   • Médicaments expérimentaux : Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles.
   • Agents anticancéreux : les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
   • Anticonvulsivants : les patients qui reçoivent des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques énumérés à l'annexe II ne sont pas éligibles.
   • Les patients qui reçoivent de la rifampicine ne sont pas éligibles.
   • Les patients qui reçoivent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, tels qu'énumérés à l'annexe III, ne sont pas éligibles.
   • Les patients qui reçoivent de la duloxétine, de l'alosétron ou de la théophylline (inhibiteurs du CYP1A2) ne sont pas éligibles
   • Les patients sous bêta-bloquants ne sont pas éligibles
   • Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) tels que le citalopram (Celexa), l'escitalopram (Lexapro), la fluoxétine (Prozac), la fluvoxamine (Luvox), la paroxétine (Paxil), la sertraline (Zoloft) doivent être utilisés avec prudence mais ne sont pas contre-indiqués.
   • Anticoagulants : les patients qui reçoivent des anticoagulants thérapeutiques, y compris la warfarine et l'héparine de bas poids moléculaire, ne sont pas éligibles

   L'administration par tube nasogastrique ou G de PTC596 n'est pas autorisée.

   Infection : les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles.

   Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles.

   Les patients présentant des signes d'occlusion intestinale, de malabsorption ou d'autres contre-indications aux médicaments oraux ne sont pas éligibles.

   Les patients atteints d'une maladie gastro-intestinale ou d'une autre affection pouvant affecter l'absorption ou prédisposer à une ulcération gastro-intestinale ne sont pas éligibles.

   Les patients atteints d'un ulcère peptique actif ou d'une maladie intestinale inflammatoire (y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn), d'une diverticulite, d'une cholécystite, d'une angiocholite symptomatique ou d'une appendicite ne sont pas éligibles.

   Les patients présentant de graves plaies non cicatrisantes, des ulcères ou des fractures osseuses ne sont pas éligibles.

   Les patients présentant des problèmes pulmonaires modérés à sévères généralement définis par la nécessité d'une intervention médicale (par exemple, oxygène, médicaments) et/ou la limitation des activités de la vie quotidienne (généralement CTCAE Grade 2 ou supérieur) ou un essoufflement avec un effort limité ne sont pas éligibles. Les affections pulmonaires comprennent (mais sans s'y limiter) la MPOC, l'asthme et l'hémi-pneumectomie.

   Les patients atteints d'une tumeur maligne liée au VIH ou à une greffe d'organe solide : antécédents connus de VIH, positivité de l'antigène de surface du VHB ou anticorps anti-VHC positifs ne sont pas éligibles. Le test viral n'est pas nécessaire sauf indication clinique chez les patients sans antécédents connus.

   Patient avec une maladie cliniquement significative antérieure ou en cours, un état médical ou psychiatrique, des antécédents médicaux, des résultats physiques, des résultats d'ECG ou une anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter la sécurité du sujet ou altérer l'absorption, la distribution, le métabolisme, ou l'excrétion des médicaments à l'étude, ou qui pourraient nuire à l'évaluation des résultats de l'étude ne sont pas éligibles.

   Les patients ayant déjà subi une greffe d'organe solide ne sont pas éligibles