Eine Phase-1b-Studie zu PTC596 bei Kindern mit neu diagnostiziertem diffusem intrinsischem Pontin-Gliom und hochgradigem Gliom

Einschlusskriterien:

Alter: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie ≥ 12 Monate und ≤ 21 Jahre alt sein.

Diagnose: Patienten mit neu diagnostizierten diffusen intrinsischen pontinen Gliomen (DIPGs), definiert als Tumore mit einem pontinen Epizentrum und einer diffusen Beteiligung von mindestens 2/3 der Pons, sind ohne histologische Bestätigung geeignet.

Patienten mit Hirnstammtumoren, die die röntgenologischen Kriterien nicht erfüllen oder nicht als typische diffuse intrinsische pontine Gliome angesehen werden, kommen in Frage, wenn die Tumoren biopsiert wurden und sich als hochgradige Gliome erwiesen haben (z. B. anaplastisches Astrozytom, Glioblastom, H3K27-mutierte diffuse Mittellinie Gliom) oder diffuses Astrozytom.

Patienten mit neu diagnostiziertem hochgradigem Nicht-Hirnstamm-Gliom (HGG) sind teilnahmeberechtigt.

Die Patienten müssen ein histologisch verifiziertes hochgradiges Gliom wie anaplastisches Astrozytom, Glioblastom, H3 K27 mutiertes diffuses Mittelliniengliom usw. gehabt haben.

Zu den Patienten, die für das chirurgische Stratum geeignet sind, gehören Patienten mit:

1. Neu diagnostizierte DIPG, die auf Empfehlung ihres behandelnden Arztes einer Biopsie unterzogen werden können

2. Neu diagnostiziertes HGG, bei dem eine zweite chirurgische Resektion zum weiteren Debulking oder zum Erreichen einer nahezu vollständigen oder groben vollständigen Resektion gerechtfertigt ist, nachdem die Erstdiagnose gestellt wurde, aber vor Beginn der Therapie.

   Krankheitsstatus: Patienten mit disseminiertem DIPG oder HGG sind nicht geeignet, und eine MRT der Wirbelsäule muss durchgeführt werden, wenn der behandelnde Arzt eine disseminierte Erkrankung klinisch vermutet.

   Leistungsniveau: Karnofsky ≥ 50 für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

   Neurologischer Status: Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken, um für die Studienteilnahme in Frage zu kommen.

   Patienten, die sich für Teil A (Phase I, Kapselformulierung) anmelden, müssen in der Lage sein, ganze Kapseln zu schlucken.

   Vorherige Therapie: Die Patienten dürfen keine vorherige Krebstherapie erhalten haben. Vorheriges Dexamethason und/oder Operation sind zulässig.

   Anforderungen an die Organfunktion:

   Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

   • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme)

   • Hämoglobin >8 g/dl (kann transfundiert werden).

   Angemessene Nierenfunktion definiert als:

   • Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 oder

   • Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

   • 1 bis < 2 Jahre: 0,6 (männlich) 0,6 (weiblich)
   • 2 bis < 6 Jahre: 0,8 (männlich) 0,8 (weiblich)
   • 6 bis < 10 Jahre: 1 (männlich) 1 (weiblich)
   • 10 bis < 13 Jahre: 1,2 (männlich) 1,2 (weiblich)

   • 13 bis < 16 Jahre: 1,5 (männlich) 1,4 (weiblich)

     • 16 Jahre: 1,7 (männlich) 1,4 (weiblich)

   Angemessene Leberfunktion definiert als:

   • Das Gesamtbilirubin muss ≤ 1,5-mal die institutionelle Obergrenze des Altersnormalwerts betragen

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3-fache institutionelle Obergrenze des Normalwertes

   • Serumalbumin ≥ 2 g/dl

   Angemessene Herzfunktion definiert als:

   - Ejektionsfraktion von ≥ 55 % laut Echokardiogramm.

   - QTc ≤ 480 ms.

   Ausreichende Lungenfunktion Definiert als

   - Kein Hinweis auf Ruhedyspnoe und eine Pulsoximetrie > 94 % in der Raumluft, wenn eine klinische Indikation zur Bestimmung besteht

   Angemessene neurologische Funktion definiert als:

   - Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind.

   Einverständniserklärung: Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

   Ausschlusskriterien:

   Diagnose: Patienten mit der Diagnose Oligodendrogliom oder Oligoastrozytom sind nicht förderfähig. Patienten mit juvenilem pilozytischem Astrozytom sind nicht teilnahmeberechtigt.

   Patienten mit diffusem Astrozytom außerhalb des Hirnstamms (Grad 2) sind nicht für das HGG-Stratum der Studie geeignet.

   Schwangerschaft oder Stillzeit: Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund bekannter oder unbekannter Risiken fötaler und teratogener unerwünschter Ereignisse, wie sie in Tier-/Menschstudien beobachtet wurden, nicht in diese Studie aufgenommen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

   Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung in dieser Studie und für 3 Monate nach Abschluss der Therapie angemessene Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Hinweis: Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters.

   Begleitmedikation

   • Kortikosteroide: Patienten, die Kortikosteroide erhalten, sind geeignet. Die Anwendung von Kortikosteroiden muss gemeldet werden.
   • Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Antikrebsmittel: Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht förderfähig.
   • Antikonvulsiva: Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva, wie in Anhang II aufgeführt, erhalten, sind nicht geeignet
   • Patienten, die Rifampin erhalten, sind nicht geeignet.
   • Patienten, die Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, wie in Anhang III aufgeführt, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Patienten, die Duloxetin, Alosetron oder Theophyllin (CYP1A2-Hemmer) erhalten, sind nicht geeignet
   • Patienten unter Betablockern sind nicht teilnahmeberechtigt
   • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) wie Citalopram (Celexa), Escitalopram (Lexapro), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin (Paxil), Sertralin (Zoloft) sollten mit Vorsicht angewendet werden, sind aber nicht kontraindiziert.
   • Antikoagulanzien: Patienten, die therapeutische Antikoagulanzien einschließlich Warfarin und niedermolekularem Heparin erhalten, sind nicht geeignet

   Die Verabreichung von PTC596 über die Nase oder G-Sonde ist nicht zulässig.

   Infektion: Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt.

   Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt.

   Patienten mit Anzeichen von Darmverschluss, Malabsorption oder anderen Kontraindikationen für eine orale Medikation sind nicht geeignet.

   Patienten mit GI-Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die die Resorption beeinträchtigen oder zu Magen-Darm-Geschwüren prädisponieren könnten, sind nicht geeignet.

   Patienten mit einer aktiven peptischen Ulkuskrankheit oder entzündlichen Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatischer Cholangitis oder Blinddarmentzündung sind nicht teilnahmeberechtigt.

   Patienten mit schweren, nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen sind nicht teilnahmeberechtigt.

   Patienten mit mittelschweren bis schweren Lungenproblemen, die im Allgemeinen durch die Notwendigkeit einer medizinischen Intervention (z. B. Sauerstoff, Medikamente) und/oder die Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens (im Allgemeinen CTCAE-Grad 2 oder höher) oder Kurzatmigkeit mit eingeschränkter Anstrengung definiert sind, sind nicht förderfähig. Lungenerkrankungen umfassen (sind aber nicht beschränkt auf) COPD, Asthma und Hemi-Pneumektomie.

   Patienten mit malignen Erkrankungen im Zusammenhang mit HIV oder solider Organtransplantation: bekannte HIV-Vorgeschichte, HBV-Oberflächenantigen-Positivität oder positiver HCV-Antikörper sind nicht teilnahmeberechtigt. Virustests sind nicht erforderlich, es sei denn, dies ist bei Patienten ohne bekannte Vorgeschichte klinisch indiziert.

   Patient mit einer früheren oder andauernden klinisch signifikanten Krankheit, einem medizinischen oder psychiatrischen Zustand, einer Krankengeschichte, körperlichen Befunden, EKG-Befunden oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen oder die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel, oder Ausscheidung der Studienmedikamente verursacht werden oder die Bewertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten, sind nicht förderfähig.

   Patienten mit einer früheren Transplantation eines soliden Organs sind nicht teilnahmeberechtigt