새로 진단된 미만성 고유 교교 신경교종 및 고급 신경교종을 가진 소아에서 PTC596의 1b상 연구
이 연구의 목표는 미만성 내재 뇌교 신경교종(DIPG)을 포함한 고급 신경아교종(HGG)으로 새로 진단된 소아 환자에게 방사선 요법(RT)과 병용하여 투여한 연구 약물 PTC596(Unesbulin)의 안전성을 평가하는 것입니다.
연구의 주요 목적은 다음과 같습니다.
- 심각한 부작용을 일으키지 않고 투여할 수 있는 연구 약물 PTC596의 안전한 복용량을 찾으십시오.
- 혈액(모든 환자) 및 종양(뇌종양 제거를 위해 계획된 수술 전에 약물을 투여받은 환자)에 들어가는 약물의 양을 알아냅니다.
첫 번째 주기(6-7주) 동안 환자는 매일 RT와 함께 일주일에 두 번 구두로 약물을 받게 됩니다. 후속 주기(각 4주) 동안, 그들은 일주일에 두 번 구두로 연구 약물만 받을 것입니다.
자금 출처 - FDA OOPD
연구 개요
상세 설명
이 연구는 세 부분으로 구성됩니다.
PTC596의 최대 내약 용량(MTD) 또는 권장 2상 용량(RP2D)을 RT와 병용한 후 PTC596을 사용한 유지 요법을 어린이에게 추정하기 위한 시험의 용량 찾기 구성요소인 임상 1상(파트 A 및 C) 새롭게 진단된 DIPG와 HGG로
RP2D가 결정되면,
- RP2D에서 최대 17명의 환자로 구성된 조기 효능 확장 코호트(파트 C 확장 및 파트 D)
- 2차 외과적 절제가 필요한 생검 또는 HGG를 받을 수 있는 새로 진단된 DIPG 환자 12명의 외과 코호트(파트 B)
코호트 A, C 및 D 환자의 경우 PTC596을 6-7주 동안 매주 2회 경구 투여하고 첫 번째 주기에는 매일 RT를 투여합니다. 후속 주기(각 4주)에서 모든 환자는 최대 26주기(2년) 동안 RT 완료 직후 시작되는 유지 요법을 계속합니다.
외과적 코호트의 경우, 환자는 생검 또는 재절제 전 1일 및 4일에 PTC596의 2회 용량으로 치료받게 됩니다. PTC596의 두 번째 용량은 이상적으로는 수술 3-6시간 전에 투여해야 합니다. 수술 주기는 환자가 수술 날짜로부터 최소 2주 후에 RT를 시작할 때 종료되며 RT를 시작한 후 PTC596(주 2회)을 다시 시작할 수 있습니다. RT 완료 후 환자는 최대 26주기 동안 주 2회 PTC596으로 즉시 유지 요법을 시작합니다.
주요 목표 파트 A, C
- 새로 진단된 DIPG 또는 HGG 환자에게 방사선과 동시에 투여된 PTC596의 최대 내약 용량(MTD) 및 권장 2상 용량(RP2D) 결정(파트 A 및 C)
- RT와 동시에 그리고 유지 요법 동안 제공된 PTC596의 독성을 결정하기 위해(파트 A, C).
- 새로 진단된 DIPG 또는 HGG가 있는 소아에게 RT와 동시에 그리고 유지 관리 동안 제공될 때 캡슐 및 정제로 제공되는 PTC596의 약동학을 특성화합니다(파트 A, C).
1차 목표 수술 코호트 -파트 B
- 종양 및 PBMC에서 BMI-1 활성을 억제하는 PTC596의 능력을 테스트하기 위해
- 혈장, 뇌척수액(CSF) 및 종양 조직에서 PTC596의 약동학 특성 규명
보조 목표
- PTC596으로 치료받은 DIPG로 새로 진단된 환자의 전체 생존(OS)을 평가하고 과거 대조군과 비교합니다.
- PTC596으로 치료받은 HGG로 새로 진단된 환자의 무진행 생존(PFS) 분포를 추정하고 과거 대조군과 비교하기 위해
- DIPG 및 HGG에서 BMI-1 조절이 BMI-1 수준에 미치는 영향, H2A 단일유비퀴틴화, 세포 증식, 세포 사멸, 유전자 발현 프로파일링 및 후생유전학적 연구(예: RNA 시퀀싱 및 ChIP-Seq)를 I상 연구.
- 생물학적 표본(예: 혈액 및 조직)에서 잠재적인 바이오마커의 전처리 및 후처리 농도를 1상 연구의 범위 내에서 반응/독성, PFS, OS와 연관시킵니다.
- H3F3A, HIST1H3B(H3.3 및 H3.1 유전자), ATRX 및 DAXX 돌연변이를 조사하고 DIPG 및 HGG에서 표적 유전자, 엑솜, RNA 시퀀싱 및 표적 게놈 영역의 메틸화 어레이를 사용하여 이러한 변경의 영향을 조사합니다.
- 환자 보고 결과 측정 정보 시스템(PROMIS) 설문조사를 사용하여 부모 보고서 및 가능한 경우 치료의 주요 지점에서 환자 보고서로 환자의 건강 관련 삶의 질을 평가합니다.
- MRI에서 종양 체적 측정을 탐색하고 2차원 측정과 연관시키고 반응 기준을 비교합니다.
- 종양 반응의 초기 측정(체적 및 2차원 측정을 전체 생존과 연관시키기 위해.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Colorado
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Aurora, Colorado, 미국, 80045
- Children's Hospital Colorado
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, 미국, 20010
- Children's National Medical Center
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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North Carolina
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Durham, North Carolina, 미국, 27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, 미국, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Columbus, Ohio, 미국, 43205
- Nationwide Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
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Texas
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Houston, Texas, 미국, 77030
- Texas Children's Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, 미국, 98105
- Seattle Children's Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
연령: 환자는 연구 등록 시점에 12개월 이상 21세 이하이어야 합니다.
진단: 뇌교 진원지가 있고 뇌교의 2/3 이상이 광범위하게 관여하는 종양으로 정의되는 미만성 내재 뇌교 신경아교종(DIPG)이 새로 진단된 환자는 조직학적 확인 없이 적격입니다.
방사선학적 기준을 충족하지 않거나 전형적인 미만성 내재 뇌교 신경교종으로 간주되지 않는 뇌간 종양 환자는 종양이 생검되고 고급 신경교종(예: 역형성 성상세포종, 교모세포종, H3K27-돌연변이 미만성 정중선 신경아교종) 또는 미만성 성상세포종.
새로 진단된 비뇌간 고급 신경아교종(HGG) 환자가 자격이 있습니다.
환자는 역형성 성상세포종, 교모세포종, H3 K27 돌연변이 확산 정중선 신경교종 등과 같이 조직학적으로 확인된 고급 신경교종을 가지고 있어야 합니다.
수술 계층에 적합한 환자는 다음과 같은 환자를 포함합니다.
- 담당 의사의 권고에 따라 생검을 받을 수 있는 신규 진단 DIPG
추가 축소를 위해 또는 초기 진단이 내려진 후 그러나 치료 시작 전에 거의 전체 또는 전체 전체 절제를 달성하기 위해 두 번째 외과적 절제가 보증되는 새로 진단된 HGG.
질병 상태: 파종성 DIPG 또는 HGG 환자는 자격이 없으며, 치료 의사가 임상적으로 파종성 질병이 의심되는 경우 척추 MRI를 수행해야 합니다.
성능 수준: 16세 초과 환자의 경우 Karnofsky ≥ 50, 16세 미만 환자의 경우 Lansky ≥ 50. 마비로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 타고 있는 환자는 성과 점수를 평가할 목적으로 걸을 수 있는 것으로 간주됩니다.
신경학적 상태: 연구 등록에 적격하려면 환자가 경구용 약물을 삼킬 수 있어야 합니다.
파트 A(1상, 캡슐 제형)에 등록하는 환자는 전체 캡슐을 삼킬 수 있어야 합니다.
이전 치료: 환자는 이전에 항암 치료를 받은 적이 없어야 합니다. 사전 덱사메타손 및/또는 수술이 허용됩니다.
장기 기능 요구 사항:
적절한 골수 기능은 다음과 같이 정의됩니다.
• 말초 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1000/mm3
• 혈소판 수 ≥ 100,000/mm3(수혈 독립적, 등록 전 최소 7일 동안 혈소판 수혈을 받지 않은 것으로 정의됨)
• 헤모글로빈 >8g/dL(수혈될 수 있음).
적절한 신장 기능은 다음과 같이 정의됩니다.
• 크레아티닌 청소율 또는 방사성동위원소 GFR ≥ 70ml/min/1.73m2 또는
• 다음과 같은 연령/성별에 따른 혈청 크레아티닌:
- 1~2세 미만: 0.6(남성) 0.6(여성)
- 2~6세: 0.8(남성) 0.8(여성)
- 6~10세 미만: 1(남성) 1(여성)
- 10~13세: 1.2(남) 1.2(여)
13~16세 미만: 1.5(남성) 1.4(여성)
- 16세: 1.7(남) 1.4(여)
적절한 간 기능은 다음과 같이 정의됩니다.
• 총 빌리루빈은 연령에 대한 기관 정상 상한치의 1.5배 이하이어야 합니다.
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 제도 상한선의 3배
• 혈청 알부민 ≥ 2g/dL
적절한 심장 기능은 다음과 같이 정의됩니다.
- 심초음파에서 박출율 ≥ 55%.
- QTc ≤ 480밀리초.
다음과 같이 정의되는 적절한 폐 기능
- 휴식 시 호흡곤란의 증거가 없으며, 판단을 위한 임상적 적응증이 있는 경우 실내 공기 중 맥박 산소 측정 > 94%
다음과 같이 정의되는 적절한 신경학적 기능:
- 발작 장애가 있는 환자는 항경련제를 복용하고 잘 조절되는 경우 등록할 수 있습니다.
사전 동의: 모든 환자 및/또는 부모 또는 법적 대리인은 서면 동의서에 서명해야 합니다. 적절한 경우 기관 지침에 따라 동의를 얻습니다.
제외 기준:
진단: 희돌기교종 또는 희소성상세포종 진단을 받은 환자는 자격이 없습니다. 청소년 털구성 성상세포종 환자는 자격이 없습니다.
비뇌간 미만성 성상세포종(등급 2) 환자는 연구의 HGG 계층에 적합하지 않습니다.
임신 또는 모유 수유: 임신 또는 모유 수유 중인 여성은 동물/인간 연구에서 볼 수 있는 태아 및 기형 유발 부작용의 알려진 또는 알려지지 않은 위험으로 인해 이 연구에 참여하지 않습니다. 임신 검사는 초경 후 여아에게서 받아야 합니다. 가임 가능성이 있는 남성 또는 여성은 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하지 않는 한 참여할 수 없습니다.
가임 환자 또는 아이를 낳을 가능성이 있는 환자는 이 연구에서 치료를 받는 동안과 치료 완료 후 3개월 동안 적절한 피임 방법(호르몬 또는 차단 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 참고: 효과적인 피임법의 정의는 주임 시험자 또는 지정된 동료의 판단에 따라 결정됩니다.
병용 약물
- 코르티코스테로이드: 코르티코스테로이드를 투여받는 환자는 적격입니다. 코르티코스테로이드 사용은 반드시 보고해야 합니다.
- 연구 약물: 현재 다른 연구 약물을 받고 있는 환자는 자격이 없습니다.
- 항암제: 현재 다른 항암제를 투여받고 있는 환자는 적합하지 않습니다.
- 항경련제: 부록 II에 나열된 효소 유도 항경련제를 투여받는 환자는 자격이 없습니다.
- 리팜핀을 받고 있는 환자는 자격이 없습니다.
- 부록 III에 나열된 대로 QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물을 받고 있는 환자는 자격이 없습니다.
- 둘록세틴, 알로세트론 또는 테오필린(CYP1A2 억제제)을 투여받는 환자는 적합하지 않습니다.
- 베타 차단제를 복용 중인 환자는 자격이 없습니다.
- citalopram(Celexa), escitalopram(Lexapro), Fluoxetine(Prozac), fluvoxamine(Luvox), paroxetine(Paxil), sertraline(Zoloft)과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 주의해서 사용해야 하지만 금기 사항은 아닙니다.
- 항응고제: 와파린, 저분자량 헤파린 등 치료용 항응고제를 복용 중인 환자는 대상에서 제외
PTC596의 비위 또는 G관 투여는 허용되지 않습니다.
감염: 통제되지 않는 감염이 있는 환자는 자격이 없습니다.
연구자의 의견으로는 연구의 안전성 모니터링 요건을 준수할 수 없는 환자는 적합하지 않습니다.
장 폐쇄, 흡수 장애 또는 경구 약물에 대한 기타 금기의 증거가 있는 환자는 자격이 없습니다.
GI 질환 또는 흡수에 영향을 미치거나 위장 궤양의 소인이 될 수 있는 기타 상태가 있는 환자는 자격이 없습니다.
활동성 소화성 궤양 질환 또는 염증성 장질환(궤양성 대장염 및 크론병 포함), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 충수염이 있는 환자는 자격이 없습니다.
심각한 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절이 있는 환자는 자격이 없습니다.
일반적으로 의학적 개입(예: 산소, 약물)의 필요성 및/또는 일상 생활 활동 제한(일반적으로 CTCAE 2등급 이상) 또는 운동이 제한된 숨가쁨으로 정의되는 중등도에서 중증의 폐 문제가 있는 환자는 자격이 없습니다. 폐 질환에는 COPD, 천식 및 반폐절제술이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.
HIV 또는 고형 장기 이식과 관련된 악성 종양이 있는 환자: 알려진 HIV 병력, HBV 표면 항원 양성 또는 양성 HCV 항체는 자격이 없습니다. 알려진 병력이 없는 환자에게 임상적으로 지시되지 않는 한 바이러스 검사는 필요하지 않습니다.
이전에 또는 진행 중인 임상적으로 중요한 질병, 의학적 또는 정신과적 상태, 병력, 신체 소견, ECG 소견 또는 검사자의 의견에 따라 피험자의 안전에 영향을 미치거나 흡수, 분포, 대사, 또는 연구 약물의 배설, 또는 연구 결과의 평가를 손상시킬 수 있는 자격이 없습니다.
이전에 고형 장기 이식을 받은 적이 있는 환자는 자격이 없습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 트리트먼트(PTC596)
PTC596은 매주 2회(M/Th 또는 T/F 일정) 경구로 6-7주 동안 RT와 동시에 투여되었습니다.
각 후속 주기는 28일로 정의됩니다.
RT 후 환자는 200mg/m2의 RP2D에서 최대 26주기 동안 매주 2회 PTC596을 계속 투여받으며 BSA ≥2.0인 환자의 경우 최대 용량은 400mg으로 제한됩니다.
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구강 정제
사이클1
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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PTC596의 MTD 및 RP2D 설정
기간: 1주기 종료 시(42~49일)
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새로 진단된 DIPG 또는 HGG 환자에게 방사선과 동시에 투여된 PTC596의 최대 내약 용량(MTD) 및 권장 2상 용량(RP2D) 결정(파트 A 및 C)
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1주기 종료 시(42~49일)
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CTCAE v5.0으로 평가한 치료 관련 부작용이 있는 참가자 수
기간: 치료 1일차부터 프로토콜 치료 종료 후 30일까지
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PTC596 관련 이상반응의 빈도와 중증도뿐만 아니라 참여자 수를 계산하여 PTC596으로 치료받은 새로 진단된 HGG 및 DIPG 환자에서 방사선 요법과 동시에 그리고 유지 요법(파트 A, C) 동안 제공된 PTC596의 독성을 결정하기 위해 CTCAE v5.0에서 평가한 이벤트.
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치료 1일차부터 프로토콜 치료 종료 후 30일까지
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PTC596(A, B, C, D)의 최대 혈장 농도[Cmax]
기간: 1일부터 29일까지
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PTC596의 최대 농도[Cmax] 및 곡선하 면적(AUC)을 측정하여 방사선 요법과 동시에 그리고 유지 관리 동안(파트 A, C, D) 제공되는 경우 새로 진단된 DIPG 또는 HGG가 있는 소아에서 PTC596의 혈장 약동학을 특성화합니다. 플라즈마에서
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1일부터 29일까지
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PTC596의 종양 농도(B)
기간: 수술 주기 4일째
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2차 절제술을 받기 전에 PTC596으로 치료받은 새로 진단된 DIPG 및 HGG 소아의 종양 조직에서 PTC596의 약동학을 특성화하기 위해
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수술 주기 4일째
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종양에서 BMI1의 단백질 수준
기간: 수술 주기 4일째
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2차 절제술을 받기 전에 PTC596으로 치료받은 HGG 및 DIPG로 새로 진단된 어린이의 종양 및 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 단백질 수준을 측정하여 BMI-1 활성 및 다운스트림 이펙터를 억제하는 PTC596의 능력을 테스트하기 위해
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수술 주기 4일째
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전체 생존 평가
기간: 치료일로부터 어떤 원인으로 인한 사망일 또는 마지막 추적일까지, 최대 60개월 평가
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PTC596에 이어 방사선 치료를 받는 동안 PTC596으로 치료받은 고급 신경아교종으로 새로 진단된 환자의 전체 생존 분포를 추정하고 과거 대조군과 비교하기 위해
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치료일로부터 어떤 원인으로 인한 사망일 또는 마지막 추적일까지, 최대 60개월 평가
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무진행 생존 평가
기간: 치료일로부터 어떤 원인으로 인한 진행성 질병 또는 사망 날짜 또는 마지막 추적 날짜까지, 최대 60개월까지 평가
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PTC596에 이어 방사선 치료를 받는 동안 PTC596으로 치료받은 고급 신경아교종으로 새로 진단된 환자의 무진행 생존 분포를 추정하고 과거 대조군과 비교하기 위해
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치료일로부터 어떤 원인으로 인한 진행성 질병 또는 사망 날짜 또는 마지막 추적 날짜까지, 최대 60개월까지 평가
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 연구 의자: Maryam Fouladi, MD, Nationwide Children's Hospital
- 연구 의자: Patricia Baxter, MD, Baylor College of Medicine
- 연구 의자: Margot Lazow, MD, Nationwide Children's Hospital
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CONNECT1702
- 5R01FD006352-03 (미국 FDA 승인/계약)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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PTC596에 대한 임상 시험
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University of OklahomaPTC Therapeutics완전한
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PTC Therapeutics종료됨평활근육종미국, 영국, 프랑스, 이탈리아, 네덜란드, 스페인, 호주, 캐나다, 브라질, 독일, 헝가리, 폴란드