Um estudo de Fase 1b de PTC596 em crianças com glioma pontino difuso recém-diagnosticado e glioma de alto grau

Critério de inclusão:

Idade: Os pacientes devem ter ≥12 meses e ≤ 21 anos de idade no momento da inscrição no estudo.

Diagnóstico: Pacientes com gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPGs) recém-diagnosticados, definidos como tumores com epicentro pontino e envolvimento difuso de pelo menos 2/3 da ponte, são elegíveis sem confirmação histológica.

Pacientes com tumores do tronco cerebral que não atendem aos critérios radiográficos ou não são considerados gliomas pontinos intrínsecos difusos típicos serão elegíveis se os tumores forem biopsiados e comprovados como gliomas de alto grau (como astrocitoma anaplásico, glioblastoma, linha média difusa mutante H3K27 glioma) ou astrocitoma difuso.

Pacientes com glioma de alto grau (HGG) não cerebral recém-diagnosticado são elegíveis.

Os pacientes devem ter glioma de alto grau verificado histologicamente, como astrocitoma anaplásico, glioblastoma, glioma difuso de linha média mutante H3 K27, etc.

Os pacientes elegíveis para o estrato cirúrgico incluem pacientes com:

1. DIPG recém-diagnosticado que pode ser submetido a biópsia por recomendação do médico assistente

2. HGG recém-diagnosticado para quem uma segunda ressecção cirúrgica é necessária para maior redução ou para alcançar uma ressecção quase total ou total bruta após o diagnóstico inicial ter sido feito, mas antes do início da terapia.

   Estado da doença: Os pacientes com DIPG ou HGG disseminados não são elegíveis, e a ressonância magnética da coluna deve ser realizada se houver suspeita clínica de doença disseminada pelo médico assistente.

   Nível de desempenho: Karnofsky ≥ 50 para pacientes > 16 anos de idade e Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

   Estado neurológico: Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais para serem elegíveis para inscrição no estudo.

   Os pacientes inscritos na Parte A (fase I, formulação em cápsula) devem ser capazes de engolir cápsulas inteiras.

   Terapia anterior: os pacientes não devem ter recebido nenhuma terapia anticancerígena anterior. Dexametasona prévia e/ou cirurgia são permitidas.

   Requisitos de função do órgão:

   Função adequada da medula óssea definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)

   • Hemoglobina >8 g/dL (pode ser transfundido).

   Função Renal Adequada Definida como:

   • Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 ou

   • Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

   • 1 a < 2 anos: 0,6 (masculino) 0,6 (feminino)
   • 2 a < 6 anos: 0,8 (masculino) 0,8 (feminino)
   • 6 a < 10 anos: 1 (masculino) 1 (feminino)
   • 10 a < 13 anos: 1,2 (masculino) 1,2 (feminino)

   • 13 a < 16 anos: 1,5 (masculino) 1,4 (feminino)

     • 16 anos: 1,7 (masculino) 1,4 (feminino)

   Função hepática adequada definida como:

   • A bilirrubina total deve ser ≤ 1,5 vezes o limite superior institucional normal para a idade

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 vezes o limite superior institucional do normal

   • Albumina sérica ≥ 2g/dL

   Função Cardíaca Adequada Definida Como:

   - Fração de ejeção ≥ 55% ao ecocardiograma.

   - QTc ≤ 480 mseg.

   Função Pulmonar Adequada Definida como

   - Sem evidência de dispneia em repouso e oximetria de pulso > 94% em ar ambiente se houver indicação clínica para determinação

   Função neurológica adequada definida como:

   - Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem tomando anticonvulsivantes e estiverem bem controlados.

   Consentimento Informado: Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.

   Critério de exclusão:

   Diagnóstico: pacientes com diagnóstico de oligodendroglioma ou oligoastrocitoma não são elegíveis. Pacientes com astrocitoma pilocítico juvenil não são elegíveis.

   Pacientes com astrocitoma difuso sem tronco cerebral (grau 2) não são elegíveis para o estrato HGG do estudo.

   Gravidez ou amamentação: mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos conhecidos ou desconhecidos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais/humanos. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz.

   Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem concordar em usar métodos anticoncepcionais adequados (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante o tratamento neste estudo e por 3 meses após o término da terapia. Nota: A definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.

   Medicamentos Concomitantes

   • Corticosteróides: Os pacientes que recebem corticosteróides são elegíveis. O uso de corticosteroides deve ser relatado.
   • Medicamentos em investigação: os pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação não são elegíveis.
   • Agentes anticancerígenos: os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis.
   • Anticonvulsivantes: pacientes que estão recebendo anticonvulsivantes indutores enzimáticos, conforme listado no apêndice II, não são elegíveis
   • Os pacientes que estão recebendo rifampicina não são elegíveis.
   • Os pacientes que estão recebendo medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc, conforme listado no apêndice III, não são elegíveis.
   • Os pacientes que estão recebendo duloxetina, alosetron ou teofilina (inibidores do CYP1A2) não são elegíveis
   • Pacientes em betabloqueadores não são elegíveis
   • Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), como citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), fluoxetina (Prozac), fluvoxamina (Luvox), paroxetina (Paxil), sertralina (Zoloft) devem ser usados ​​com cautela, mas não são contraindicados.
   • Anticoagulantes: pacientes que estão recebendo anticoagulantes terapêuticos, incluindo varfarina, heparina de baixo peso molecular, não são elegíveis

   A administração de PTC596 por sonda nasogástrica ou G não é permitida.

   Infecção: Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis.

   Os pacientes que, na opinião do investigador, não forem capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.

   Pacientes com evidência de obstrução intestinal, má absorção ou outra contraindicação à medicação oral não são elegíveis.

   Pacientes com doença gastrointestinal ou outra condição que possa afetar a absorção ou predispor a ulceração gastrointestinal não são elegíveis.

   Pacientes com úlcera péptica ativa ou doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite não são elegíveis.

   Pacientes com feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas não são elegíveis.

   Pacientes com problemas pulmonares moderados a graves geralmente definidos pela necessidade de intervenção médica (por exemplo, oxigênio, medicamentos) e/ou limitação das atividades da vida diária (geralmente CTCAE Grau 2 ou superior) ou falta de ar com esforço limitado não são elegíveis. As condições pulmonares incluem (mas não estão limitadas a) DPOC, asma e hemipneumectomia.

   Pacientes com malignidade relacionada ao HIV ou transplante de órgão sólido: história conhecida de HIV, positividade do antígeno de superfície do HBV ou anticorpo positivo do HCV não são elegíveis. O teste viral não é necessário, a menos que clinicamente indicado em pacientes sem história conhecida.

   Paciente com doença clinicamente significativa anterior ou em andamento, condição médica ou psiquiátrica, histórico médico, achados físicos, achados de ECG ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, poderia afetar a segurança do sujeito ou alterar a absorção, distribuição, metabolismo, ou excreção dos medicamentos do estudo, ou que possam prejudicar a avaliação dos resultados do estudo não são elegíveis.

   Pacientes com qualquer transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis