A PTC596 1b fázisú vizsgálata újonnan diagnosztizált diffúz intrinsic Pontine gliomában és magas fokú gliomában szenvedő gyermekeknél

Bevételi kritériumok:

Életkor: A betegeknek ≥12 hónaposnak és ≤ 21 évesnek kell lenniük a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában.

Diagnózis: Az újonnan diagnosztizált diffúz intrinsic pontine gliomában (DIPG) szenvedő betegek, amelyeket olyan daganatokként határoznak meg, amelyeknek epicentruma pontine és a híd legalább 2/3-a diffúz érintettsége van, szövettani megerősítés nélkül is alkalmasak.

Azok a betegek, akiknek agytörzsi daganatai nem felelnek meg a radiográfiai kritériumoknak, vagy nem tekinthetők tipikus diffúz intrinsic pontine gliomának, akkor jogosultak, ha a daganatokról biopsziát vesznek, és bebizonyosodott, hogy magas fokú gliomák (például anaplasztikus asztrocitóma, glioblasztóma, H3K27-mutáns diffúz középvonal glioma) vagy diffúz astrocytoma.

Az újonnan diagnosztizált, nem agytörzsi high-grade gliomában (HGG) szenvedő betegek jogosultak.

A betegeknek szövettanilag igazolt magas fokú gliomával kell rendelkezniük, például anaplasztikus asztrocitómával, glioblasztómával, H3 K27 mutáns diffúz középvonali gliomával stb.

A sebészi rétegre jogosult betegek közé tartoznak a következők:

1. Újonnan diagnosztizált DIPG-k, akiknél kezelőorvosuk javaslatára biopsziát lehet végezni

2. Újonnan diagnosztizált HGG, akinél a második sebészi reszekció indokolt a további debulling vagy a közel teljes vagy bruttó teljes reszekció elérése érdekében a kezdeti diagnózis felállítása után, de a terápia megkezdése előtt.

   Betegség állapota: Disszeminált DIPG-ben vagy HGG-ben szenvedő betegek nem jogosultak, és a gerinc MRI-jét el kell végezni, ha a kezelőorvos klinikailag gyanítja a disszeminált betegséget.

   Teljesítményszint: Karnofsky ≥ 50 16 évesnél idősebb betegeknél és Lansky ≥ 50 16 évesnél idősebb betegeknél. Azokat a betegeket, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek tekintik a teljesítménypontszám értékelése céljából.

   Neurológiai állapot: A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek lenyelésére, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatra.

   Az A részre (I. fázis, kapszula készítmény) beiratkozott betegeknek képesnek kell lenniük az egész kapszulák lenyelésére.

   Előzetes terápia: A betegek nem részesülhetnek korábban rákellenes kezelésben. Előzetes dexametazon és/vagy műtét megengedett.

   Szervműködési követelmények:

   Megfelelő csontvelő-funkció meghatározása:

   • Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót)

   • Hemoglobin >8 g/dl (transzfundálható).

   Megfelelő vesefunkció meghatározása:

   • Kreatinin-clearance vagy radioizotóp GFR ≥ 70 ml/perc/1,73 m2 vagy

   • A szérum kreatininszint kor/nem alapján, az alábbiak szerint:

   • 1-től < 2 éves korig: 0,6 (férfi) 0,6 (nő)
   • 2-től < 6 éves korig: 0,8 (férfi) 0,8 (nő)
   • 6 és < 10 év között: 1 (férfi) 1 (nő)
   • 10–13 év: 1,2 (férfi) 1,2 (nő)

   • 13 és 16 év alatti: 1,5 (férfi) 1,4 (nő)

     • 16 éves: 1,7 (férfi) 1,4 (nő)

   A megfelelő májfunkció meghatározása:

   • Az összbilirubin értékének ≤ 1,5-szerese kell legyen az életkor szerinti normál intézményi felső határértéknek

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < a normál intézményi felső határának háromszorosa

   • Szérum albumin ≥ 2g/dl

   A megfelelő szívműködés meghatározása:

   - Echocardiogram alapján ≥ 55% ejekciós frakció.

   - QTc ≤ 480 msec.

   Megfelelő tüdőfunkció Meghatározása:

   - Nincs bizonyíték nyugalmi nehézlégzésre, és a pulzoximetria > 94% szobalevegőben, ha klinikai javallat van a meghatározásra

   Megfelelő neurológiai funkció meghatározása:

   - A görcsrohamban szenvedő betegeket akkor lehet bevonni, ha görcsoldó szert szednek és jól kontrollálják őket.

   Tájékoztatott beleegyezés: Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes képviselőjének írásos, tájékozott hozzájárulást kell aláírnia. A hozzájárulást adott esetben az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni.

   Kizárási kritériumok:

   Diagnózis: oligodendroglioma vagy oligoastrocytoma diagnózisú betegek nem alkalmasak. A juvenilis pilocytás asztrocitómában szenvedő betegek nem jogosultak a vizsgálatra.

   A nem agytörzsi diffúz asztrocitómában (2. fokozat) szenvedő betegek nem jogosultak a vizsgálat HGG rétegére.

   Terhesség vagy szoptatás: Terhes vagy szoptató nők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban a magzati és teratogén nemkívánatos események ismert vagy ismeretlen kockázata miatt, amint azt az állatokon/embereken végzett vizsgálatokban megfigyelték. A posztmenarchális lányoknál terhességi tesztet kell végezni. Reproduktív képességű hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt, ha beleegyeztek egy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába.

   A fogamzóképes vagy szülőképes betegeknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszerek (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába a vizsgálat során és a kezelés befejezése után 3 hónapig. Megjegyzés: A hatékony fogamzásgátlás meghatározása a vizsgálatvezető vagy egy kijelölt munkatárs megítélésén alapul.

   Egyidejű gyógyszerek

   • Kortikoszteroidok: A kortikoszteroidokat kapó betegek jogosultak. A kortikoszteroidok alkalmazását jelenteni kell.
   • Vizsgálati gyógyszerek: Azok a betegek, akik jelenleg más vizsgálati gyógyszert kapnak, nem jogosultak.
   • Rákellenes szerek: Azok a betegek, akik jelenleg más rákellenes szereket kapnak, nem jogosultak.
   • Antikonvulzív szerek: Azok a betegek, akik a II. függelékben felsorolt ​​enzimindukáló görcsoldókat kapnak, nem jogosultak
   • A rifampint kapó betegek nem jogosultak erre.
   • Azok a betegek, akik a III. függelékben felsorolt, ismerten QTc-intervallumot meghosszabbító gyógyszereket kapnak, nem vehetők igénybe.
   • Azok a betegek, akik duloxetint, alosetront vagy teofillint (CYP1A2-gátlókat) kapnak, nem jogosultak
   • A béta-blokkolókat szedő betegek nem jogosultak erre
   • A szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k), mint például a citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), fluoxetin (Prozac), fluvoxamin (Luvox), paroxetin (Paxil), sertralin (Zoloft), óvatosan kell alkalmazni, de nem ellenjavallt.
   • Antikoagulánsok: nem jogosultak a terápiás antikoagulánsokat, köztük warfarint vagy kis molekulatömegű heparint kapó betegek

   A PTC596 nasogasztrikus vagy G-szondás beadása nem megengedett.

   Fertőzés: Azok a betegek, akiknek kontrollálatlan fertőzése van, nem jogosultak.

   Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek, nem jogosultak.

   Azok a betegek, akiknél bélelzáródás, felszívódási zavar vagy egyéb ellenjavallat van az orális gyógyszeres kezelésre, nem vehetők igénybe.

   Azok a betegek, akiknek gyomor-bélrendszeri betegségük van vagy más olyan állapotuk van, amely befolyásolhatja a felszívódást, vagy hajlamosíthat a gyomor-bélrendszeri fekélyekre, nem vehetők igénybe.

   Aktív peptikus fekélybetegségben vagy gyulladásos bélbetegségben (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget), diverticulitisben, epehólyag-gyulladásban, tüneti cholangitisben vagy vakbélgyulladásban szenvedő betegek nem vehetők igénybe.

   Súlyos, nem gyógyuló sebekkel, fekélyekkel vagy csonttörésekkel küzdő betegek nem vehetők igénybe.

   Azok a betegek, akiknek közepesen súlyos vagy súlyos tüdőproblémája általában az orvosi beavatkozás szükségessége (például oxigén, gyógyszerek) és/vagy a mindennapi tevékenység korlátozása (általában CTCAE 2-es vagy magasabb fokozat) vagy korlátozott megerőltetés melletti légszomj miatt fordul elő, nem támogatható. A tüdőbetegségek közé tartozik (de nem kizárólagosan) a COPD, az asztma és a hemi-pneumectomia.

   HIV-vel vagy szilárd szervátültetéssel összefüggő rosszindulatú daganatos betegek: ismert HIV, HBV felületi antigén pozitivitás vagy pozitív HCV antitest nem alkalmasak. Vírusvizsgálatra nincs szükség, kivéve, ha klinikailag indokolt olyan betegeknél, akiknek nincs ismert anamnézisük.

   Olyan beteg, akinek korábban vagy jelenleg is klinikailag jelentős betegsége, egészségügyi vagy pszichiátriai állapota, kórtörténete, fizikális leletei, EKG-leletei vagy laboratóriumi eltérései vannak, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják az alany biztonságát, vagy megváltoztathatják a felszívódást, eloszlást, anyagcserét, vagy a vizsgált gyógyszerek kiválasztódása, vagy ronthatja a vizsgálati eredmények értékelését.

   A korábban szilárd szervátültetésen átesett betegek nem jogosultak erre