Et fase 1b-studie af PTC596 hos børn med nyligt diagnosticeret diffust intrinsisk pontinsk gliom og højgradigt gliom

Inklusionskriterier:

Alder: Patienterne skal være ≥ 12 måneder og ≤ 21 år gamle på tidspunktet for studietilmelding.

Diagnose: Patienter med nyligt diagnosticeret diffuse intrinsiske pontine gliomer (DIPG'er), defineret som tumorer med et pontint epicenter og diffus involvering af mindst 2/3 af pons, er kvalificerede uden histologisk bekræftelse.

Patienter med hjernestammetumorer, der ikke opfylder radiografiske kriterier eller ikke anses for at være typiske diffuse iboende pontine gliomer, vil være berettigede, hvis tumorerne er biopsieret og påvist at være højgradige gliomer (såsom anaplastisk astrocytom, glioblastom, H3K27-mutant diffus midtlinje gliom) eller diffust astrocytom.

Patienter med nyligt diagnosticeret ikke-hjernestammens højgradigt gliom (HGG) er kvalificerede.

Patienter skal have haft histologisk verificeret højgradigt gliom såsom anaplastisk astrocytom, glioblastom, H3 K27 mutant diffust midtlinjegliom osv.

Patienter, der er kvalificerede til det kirurgiske stratum, omfatter patienter med:

1. Nydiagnosticerede DIPG, der er modtagelige for at gennemgå biopsi efter anbefaling af deres behandlende læge

2. Nydiagnosticeret HGG, for hvem en anden kirurgisk resektion er berettiget til yderligere debulking eller for at opnå en næsten total eller brutto total resektion efter den første diagnose er stillet, men før behandlingens start.

   Sygdomsstatus: Patienter med dissemineret DIPG eller HGG er ikke berettigede, og MR af rygsøjlen skal udføres, hvis der er klinisk mistanke om dissemineret sygdom af den behandlende læge.

   Ydeevneniveau: Karnofsky ≥ 50 for patienter > 16 år og Lansky ≥ 50 for patienter ≤ 16 år. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

   Neurologisk status: Patienter skal være i stand til at sluge oral medicin for at være berettiget til studietilmelding.

   Patienter, der tilmelder sig del A (fase I, kapselformulering), skal være i stand til at sluge hele kapsler.

   Forudgående terapi: Patienter må ikke have modtaget nogen tidligere kræftbehandling. Forudgående dexamethason og/eller operation er tilladt.

   Organfunktionskrav:

   Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion Defineret som:

   • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Trombocyttal ≥ 100.000/mm3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding)

   • Hæmoglobin >8 g/dL (kan transfunderes).

   Tilstrækkelig nyrefunktion Defineret som:

   • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 eller

   • Et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

   • 1 til < 2 år: 0,6 (mand) 0,6 (kvinde)
   • 2 til < 6 år: 0,8 (mand) 0,8 (kvinde)
   • 6 til < 10 år: 1 (mand) 1 (kvinde)
   • 10 til < 13 år: 1,2 (mand) 1,2 (kvinde)

   • 13 til < 16 år: 1,5 (mand) 1,4 (kvinde)

     • 16 år: 1,7 (mand) 1,4 (kvinde)

   Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som:

   • Total bilirubin skal være ≤ 1,5 gange den institutionelle øvre grænse for normal alder

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 gange institutionel øvre normalgrænse

   • Serumalbumin ≥ 2g/dL

   Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:

   - Udstødningsfraktion på ≥ 55 % ved ekkokardiogram.

   - QTc ≤ 480 msek.

   Tilstrækkelig lungefunktion Defineret som

   - Ingen tegn på dyspnø i hvile og en pulsoximetri > 94 % i rumluft, hvis der er klinisk indikation for bestemmelse

   Tilstrækkelig neurologisk funktion Defineret som:

   - Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de får antikonvulsiva og er velkontrollerede.

   Informeret samtykke: Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke vil, når det er relevant, blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer.

   Ekskluderingskriterier:

   Diagnose: Patienter med diagnosen oligodendrogliom eller oligoastrocytom er ikke kvalificerede. Patienter med juvenil pilocytisk astrocytom er ikke kvalificerede.

   Patienter med diffust astrocytom uden hjernestamme (grad 2) er ikke kvalificerede til undersøgelsens HGG-stratum.

   Graviditet eller amning: Gravide eller ammende kvinder deltager ikke i denne undersøgelse på grund af kendte eller ukendte risici for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg. Graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode.

   Patienter i den fødedygtige eller fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende præventionsmetoder (hormonel eller barriere præventionsmetode; abstinens), mens de behandles i denne undersøgelse og i 3 måneder efter endt behandling. Bemærk: Definitionen af ​​effektiv prævention vil være baseret på bedømmelsen fra den primære efterforsker eller en udpeget medarbejder.

   Samtidig medicinering

   • Kortikosteroider: Patienter, der får kortikosteroider, er berettigede. Brug af kortikosteroider skal indberettes.
   • Undersøgelseslægemidler: Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede.
   • Anti-cancer-midler: Patienter, der i øjeblikket modtager andre anti-cancer-midler, er ikke berettigede.
   • Antikonvulsiva: Patienter, der får enzyminducerende antikonvulsiva som anført i appendiks II, er ikke kvalificerede
   • Patienter, der får rifampin, er ikke kvalificerede.
   • Patienter, der får medicin, der vides at forlænge QTc-intervallet som anført i appendiks III, er ikke kvalificerede.
   • Patienter, der får duloxetin, alosetron eller theophyllin (CYP1A2-hæmmere), er ikke kvalificerede
   • Patienter på betablokkere er ikke berettigede
   • Selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI'er) såsom citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), Fluoxetin (Prozac), fluvoxamin (Luvox), paroxetin (Paxil), sertralin (Zoloft) bør bruges med forsigtighed, men er ikke kontraindiceret.
   • Antikoagulantia: patienter, der får terapeutiske antikoagulantia, inklusive warfarin, lavmolekylært heparin, er ikke kvalificerede

   Nasogastrisk eller G-sonde administration af PTC596 er ikke tilladt.

   Infektion: Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede.

   Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav, er ikke kvalificerede.

   Patienter med tegn på tarmobstruktion, malabsorption eller anden kontraindikation til oral medicin er ikke kvalificerede.

   Patienter med GI-sygdom eller anden tilstand, der kan påvirke absorption eller disponere udsat for mave-tarm-ulceration, er ikke kvalificerede.

   Patienter med en aktiv mavesårsygdom eller inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse er ikke kvalificerede.

   Patienter med alvorlige ikke-helende sår, sår eller knoglebrud er ikke kvalificerede.

   Patienter med moderate til svære lungeproblemer generelt defineret ved behov for medicinsk intervention (f.eks. ilt, medicin) og/eller begrænsende daglige aktiviteter (generelt CTCAE Grade 2 eller højere) eller åndenød med begrænset anstrengelse er ikke kvalificerede. Lungetilstande omfatter (men er ikke begrænset til) KOL, astma og hemi-pneumektomi.

   Patienter med malignitet relateret til HIV eller solid organtransplantation: kendt historie med HIV, HBV overfladeantigenpositivitet eller positivt HCV-antistof er ikke kvalificerede. Viral testning er ikke nødvendig, medmindre det er klinisk indiceret hos patienter uden en kendt anamnese.

   Patient med tidligere eller igangværende klinisk signifikant sygdom, medicinsk eller psykiatrisk tilstand, sygehistorie, fysiske fund, EKG-fund eller laboratorieabnormiteter, der efter investigatorens mening kan påvirke patientens sikkerhed eller ændre absorption, distribution, metabolisme, eller udskillelse af undersøgelseslægemidlerne, eller kunne forringe vurderingen af ​​undersøgelsesresultater, er ikke støtteberettigede.

   Patienter med nogen tidligere solid organtransplantation er ikke kvalificerede